改进合成中间体3-丁基戊二酸

普瑞巴林(Pregabalin)化学名:(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，商品名为乐瑞卡(Lyrica),是一种新型γ-氨基丁酸类似物，2004-2005年先后经欧盟和美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，可用于治疗疱疹后神经痛、外周神经痛、糖尿病性外周神经病引起的疼痛，具有良好的抗癫痢治疗效果，给药次数少、不良反应小。作为普瑞巴林的关键中间体3-丁基戊二酸，文献报道的主要合成方法是以氰乙酸乙酯与异戊醛为原料，发生缩合反应得到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯，与丙二酸二乙酯进行加成、水解，最终得到普瑞巴林，收率为85%。该方法耗时长，仅反应时间就超过70小时，并且经验证收率很低，这可能是因为氰乙酸酯与异戊醛的缩合产物:5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯>C=C<空间位阻大，进一步发生加成反应的难度大。

本文在文献的基础上进行改进，以六氢吡啶作为催化剂，异戊醛与丙二酸二乙酯为原料,缩合得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(2)，2在加有氯化钠的含水DMSO中加热脱羧得5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)。化合物3中>C=C<空间位阻较小，容易进行加成，3与丙二酸二乙酯发生加成反应，然后用盐酸水解得3-丁基戊二酸(1)。反应总收率为88.9%。

合成方法^[1]

1、2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(2)

在反应瓶中依次加入丙二酸二乙酯(16g,0.1mol),异戊醛(8.6g,0.1mol)，环己烷(300mL),冰乙酸(30mL),六氢吡啶(1mL),装上分水器，加热回流反应3小时。将反应液冷却至室温，加入饱和的NaCl溶液搅拌0.5小时，静置分层，取有机层，减压蒸馏除去大部分环己烷得到棕色油状物22.1g(96.8%)。

2、5-甲基-2-己烯酸乙酯(3)

在反应瓶中加入2(22.1g,0.0968mol),NaCl(11.3g,0.194mol),DMSO(200mL)和水(5mL)，在氮气保护下加热到185℃,搅拌反应3小时。将反应液冷却到室温，加稀盐酸将其酸化，经二氯甲烷(200mLx3)萃取、水洗、无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到无色液体(314.2g，收率93.7%)，熔点:156~157℃。

3、3-丁基戊二酸(1)

将丙二酸二乙酯(15.2g,0.095 mol)、28%甲醇钠(18.4g,0.095mol)加入到反应瓶中，搅拌加热回流0.5小时，滴加3(14.2g)，加热回流反应4h。蒸除溶剂后加水(12g)搅匀,滴加36%盐酸(88g,0.858mol)后继续加热回流4h，蒸除水，冷却到室温，加入甲苯(44g)、水(12g)后搅拌，分液，将有机相减压蒸除甲苯得红色油状液体粗品，加入正己烷，加热搅拌，冷却至室温，析出3-丁基戊二酸为白色固体(16.8g，98.0%)，含量99.8%。

参考文献

[1]尤海烽,王菲,张乔乔,等. 3-异丁基戊二酸的合成工艺改进[J]. 广东化工,2020,47(10):52. DOI:10.3969/j.issn.1007-1865.2020.10.023.