3-甲基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐的制备方法

发布日期:2020/3/26 8:24:04

背景及概述^[1]

3-甲基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐可用作医药合成中间体。如果吸入3-甲基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

3-甲基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐的制备如下：

步骤1）：3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，

3颈5L圆形底部烧瓶装有机械搅拌器，回流冷凝器和温度计。3-甲基-8-（苯基甲基） - 顺式-1-苄基-2,5-双（氯甲基）吡咯烷盐酸盐（37.5g，0.13mol）悬浮在CH3CN（900mL）中，将搅拌的悬浮液温热至50℃，加入NaHCO 3（97g，1.1mol），并将悬浮液温热至70℃。加入NaI（50g，0.33mol）并在70℃下搅拌5分钟，此时在冷凝器顶部加入加料漏斗。向加料漏斗中加入48mL 40％MeNH 2水溶液（0.55mol）的850mL CH 3 CN溶液，滴加该溶液（加入速率保持在10-15ml / min）。 75分钟后加完，此时将反应冷却至室温，滤出固体，浓缩溶剂至约800mL。将反应混合物倒入EtOAc（800mL）中并用1N NaOH（2×100mL）洗涤。将水相用EtOAc（2×100mL）再萃取，将合并的有机相用Na 2 SO 4干燥并浓缩。将所得残余物引入硅胶（620g）上，用2.8％MeOH / O.4％浓度的溶液洗脱。 CHCl 2中的NH 4 OH（总共6L）。从2L至4L收集纯的馏分。浓缩，得到8.76g（32％产率）标题化合物，为棕色油状物。

步骤2）：3-甲基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐

将N-甲基-N-苄基双环二胺（14.22g，65.7mMol）溶于650ml甲醇中，加入17ml 12M盐酸水溶液。将溶液置于氮气下的2L Parr瓶中，并在反应中加入3.66g 20％氢氧化钯/碳。将混合物置于60psig氢气下的Parr振荡器上17小时。通过TLC分析判断反应完成（硅胶板用10体积份的2M氨的甲醇溶液溶解在90体积份的氯仿中洗脱）。将反应物通过硅藻土塞过滤，然后依次用水和甲醇冲洗。将合并的滤液真空浓缩，加入甲醇和苯，直至获得均匀的溶液。然后加入75mL 2.0M盐酸的乙醚溶液。在真空中从产物溶液中除去挥发物。最后通过使用甲醇/苯混合物从产物溶液中重复水分析来获得浅黄色固体。将固体产物3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷真空干燥过夜，得到11.98g（91％）吸湿性固体3-甲基-3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐。由于其吸湿性，将产物从烧瓶中取出并在氮气下在手套袋中装瓶。