头孢布烯侧链的制备工艺

背景及概述^[1][2]

头孢布烯，英文名Ceftibuten(其它名称为头孢布坦，7432-5等)，是日本盐野义公司创制的第三代广谱口服头孢菌素。1992年首先在日本以商品名Seftem上市。该药的原料药成本高，造成成本高的很大一部分原因就是其关键中间体-头孢布烯侧链即：(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸-5-(3-甲基-2-丁烯)酯)的生产成本高。

制备工艺^[1]

北京理工大学博士学位论文《头孢布烯全合成及2，3-环戊烯并吡啶合成研究》中也有提及一种头孢布烯侧链制备工艺，该工艺以氯乙酰乙酸甲酯为原料，经过环合、氨基保护、witting反应后水解、单酯化而成，制备工艺路线图如下：

该工艺需要用到进口原料3-甲氧基丙烯酸甲酯，使整个头孢布烯侧链的生产受进口原料的限制，同时成本维持高位降不下来。该工艺起始原料为氯乙酰乙酸甲酯，经过环合得到氨基噻唑环，其中环合用到硫脲，而接触硫脲可能造成人体甲状腺肿大、慢性肝肿瘤 或骨髓细胞减少。

上述两种现有技术的工艺难以产业化，造成头孢布烯难以国产化。

CN201010160522.X提供一种工艺简单、成本低廉、低污染、抗腐蚀、无危害的头孢布烯侧链的合成工艺。

一种头孢布烯侧链的合成工艺，以2-氨基噻唑乙酸为起始原料，具体步骤如下：

①羧基保护。将2-氨基噻唑乙酸和无水甲醇在浓硫酸催化作用下回流反应2-3天，再经过回收甲醇，石油醚和乙酸乙酯析出固体得到化合物A1。

②氨基保护。将化合物A1用吡啶做缚酸剂，和氯甲酸苄酯在二氯甲烷中反应20-30小时，反应温度为0℃至室温，经过水洗，浓缩，析晶得到化合物A2。

③羟甲基化。将化合物A2用氢化钠做碱，和甲酸甲酯在四氢呋喃中反应，反应温度从零下10℃到70℃；反应完后浓缩，萃取，洗涤，再浓缩得到化合物A3。

④witing反应。将化合物A3与乙酸甲酯三苯基膦在无水甲苯中反应，温度60-110℃，反应2小时，蒸出甲苯，剩余物用氢氧化钠水溶液水解，在水中用盐酸调PH值为酸性析出固体得到化合物A4[(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸]。

⑤单酯化而成。将化合物A4与3-甲基-2-丁烯醇在DCC和DMAP催化作用下单酯化得到目标化合物，即头孢布烯侧链：(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸-5-(3-甲基-2-丁烯)酯。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、由于避免使用价格昂贵的进口试剂3-甲氧基丙烯酸甲酯，降低成本，解决产业化原料来源困难的问题，非常合适工业化生产。

2、由于避免使用二苯重氮甲烷，从而避免使用黄色氧化汞和乙醚这两种具有高毒及易燃易爆的化学物品。

3、由于采用二酸单酯化的工艺，避免使用强腐蚀的三氟乙酸来单水解，减少环境污染，工艺操作简单，可控性强，收率高且稳定，适合工业化生产。

4、由于采用二酸单酯化，在制备二酸的过程中，利用二酸这个化合物具有氨基酸的类似结构，通过调PH值，找到其等电点，析出较纯的二酸，避免了现有技术二酯单水解中需要得到纯度高的二酯而需要柱层析，既使工艺合适产业化，又避免大量的固体废渣的产生。

5、由于避开了环合工艺，避免环合中使用硫脲对人体造成的危害。

应用^[2]

一种头孢布烯的制备方法，包括以下步骤：

(1)将头孢布烯母核、头孢布烯侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷混合进行酰化反应，得到双保护头孢布烯；

(2)将所述双保护头孢布烯、三氯化铝和苯甲醚混合进行脱保护基反应，得到脱保护基反应液；

将所述脱保护基反应液和酸溶液混合后静置分层，将所得有机层用水萃取，将萃取所得水层和静置分层所得水层合并，得到合并水层；将所述合并水层依次进行乙酸乙酯洗涤和活性炭脱色，得到脱色水层；将所述脱色水层进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品；

(3)将所述头孢布烯粗品、水和乙腈混合，向所得混合液中加入硫酸水溶液，使头孢布烯以硫酸盐形式析出，将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉混合后过滤，将所得滤液和硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶，过滤后得到头孢布烯。

主要参考资料

[1] CN201010160522.X 一种头孢布烯侧链的合成工艺

[2] CN201811381589.9 一种头孢布烯的制备方法