三甲氧苄氨嘧啶的制备

背景^[1]

研究发现，苄氨嘧啶类化合物中苯环的４－位被吸电子基取代而嘧啶的６－位被甲基取代的衍生物具有的抗菌活性，其中三甲氧苄氨嘧啶（三甲氧苄氨嘧啶）是应用最广、研究最多的一种广谱、高效、低毒抗菌活性物质，呈白色结晶性粉末，其在水中溶解度极低，微溶于甲醇、乙醇和丙酮。三甲氧苄氨嘧啶的抗菌谱与磺胺嘧啶类似，单独使用时即可获得比磺胺嘧啶更好的抗菌效果；与磺胺嘧啶联用时的抗菌效果较单独使用磺胺嘧啶时高几倍至几十倍，甚至具有杀菌作用。

三甲氧苄氨嘧啶对链球菌以及大多数革兰氏阴性杆菌的抗菌效果均较磺胺嘧啶强，对耐磺胺嘧啶及耐磺胺甲基异唑的菌株也具有明显的抗菌效果。三甲氧苄氨嘧啶与磺胺嘧啶联用对一些常见病症的治疗效果明显优于抗生素，同时还大大减少了耐药菌株的出现。此外，三甲氧苄氨嘧啶与某些抗生素联用也可产生增效作用，如对四环素抗流感杆菌、抗肺炎双球菌的作用可增强４～１６倍；对庆大霉素抗流感杆菌、抗肺炎双球菌的作用可增强４～８倍。

三甲氧苄氨嘧啶与磺胺嘧啶联用的抗菌机制为：在细菌细胞内，对氨基苯甲酸在二氢叶酸合成酶的催化下形成二氢叶酸，而磺胺嘧啶的结构与氨基苯甲酸相似，在二氢叶酸合成过程中磺胺嘧啶与氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶的作用位点，使二氢叶酸的合成受阻；同时，三甲氧苄氨嘧啶能抑制二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸还原为四氢叶酸受阻；磺胺嘧啶和三甲氧苄氨嘧啶的连续阻断作用使细菌体内的四氢叶酸浓度大幅下降，从而阻碍嘌呤、ＲＮＡ及ＤＮＡ的合成，以此阻断细菌的新陈代谢，达到抗菌甚至杀菌的效果。

有研究指出，三甲氧苄氨嘧啶对菌体酶的抑制作用比哺乳动物大10000倍，并且与人类不同的是，细菌无法直接利用非自身合成的二氢叶酸及四氢叶酸，因此，当使用三甲氧苄氨嘧啶抑制人体正常的叶酸代谢时，可用四氢叶酸类似物醛氢叶酸进行缓解。

制备^[2]

1.三甲氧基苯甲醛合成法

三甲氧基苯甲醛的结构非常接近三甲氧苄氨嘧啶，是合成三甲氧苄氨嘧啶最常用的主原料。以三甲氧基苯甲醛为原料合成三甲氧苄氨嘧啶有着独特优势，从而衍生出多种合成路线，最初的合成方法是：三甲氧基苯甲醛与１，３－丙二酸反应生成３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－丙烯酸，后经酯化、还原得到３－（３，４，５－三甲氧基苯基）－丙酸乙酯，再与甲酸乙酯发生甲酰化反应，甲酰化产物与胍闭环，得到结构非常接近三甲氧苄氨嘧啶的２－氨基－５－（３，４，５－三甲氧基苄基）－４－羟基嘧啶，最后经卤化和氨基化反应得到目标产物三甲氧苄氨嘧啶。合成路线如图１所示。

从根本上来讲，三甲氧基苯甲醛法的前３步是定量的经典反应，收率较高，操作也较简单；但后４步投料量大、物料损失严重、生产成本较高，而且收率也较低，总收率仅为５％～１０％，不适于工业化大规模生产。

2.三甲氧基氯苄合成法

德国及匈牙利等国相继于１９７０ｓ年发表专利，报道了一种以三甲氧基氯苄为原料的三甲氧苄氨嘧啶合成路线：三甲氧基氯苄与氰基乙酸乙酯缩合得到可与胍进行闭环反应的２－氰基－３－（３，４，５－三甲氧基苯基）丙酸乙酯，与胍反应得到２，６－二氨基－４－羟基－５－（３，４，５－三甲氧基苄基）嘧啶，该化合物在结构上与三甲氧苄氨嘧啶的唯一区别就是嘧啶４－位被羟基取代，只需卤化、脱卤即可得到目标产物三甲氧苄氨嘧啶。

合成路线如图２所示。三甲氧基氯苄合成法原料易得，操作简单，步骤少，各步反应投料比均为１∶１，原子利用率较高，收率较高，是一条研究价值高且具有工业化潜力的绿色工艺路线。

3.焦倍酚合成法

１９６８年，英国专利［１１］提出了以焦倍酚为原料的三甲氧苄氨嘧啶合成路线：先将焦倍酚甲基化得到２，６－二甲氧基苯酚，后与二甲胺缩合得到２，６－二甲氧基－４－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨甲基）苯酚，最后经２，４－二氨基嘧啶缩合和甲基化得到目标产物三甲氧苄氨嘧啶。合成路线如图３所示。

主要参考资料

[1] 万宇平, 冯才伟, 赵正苗, 张禹, & 韩京朋. (2013). 三甲氧苄氨嘧啶胶体金免疫层析检测试纸条的研制. 中国乳品工业, 41(2), 24-27.

[2] 高洋洋, 张朝晖, 卢晓宇, 严华, 何悦, & 刘鑫等. (2014). 超高效液相色谱-串联质谱法测定动物源性食品中的三甲氧苄氨嘧啶. 分析试验室, 33(3), 315-318.

[3] 叶海斌, 许拉, 盖春蕾, 张伟, 刁菁, & 李天保. (2010). 三甲氧苄氨嘧啶对养殖大菱鲆盾纤毛虫病治疗效果的研究. 齐鲁渔业(4), 7-9.