4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的合成

介绍

4-(3-氟苄氧基)苯甲醛是含氟芳香醛类化合物，外观为白色晶体，分子式C₁₄H₁₁FO₂，易溶于甲醇、二氯甲烷等极性有机溶剂，难溶于水。分子中醛基可发生亲核加成、氧化等反应，常用作有机合成中间体。

图一 4-(3-氟苄氧基)苯甲醛

合成

将溶于2M二异丙胺/四氢呋喃/正庚烷（171 mL，341 mmol）溶液中的锂进一步用无水四氢呋喃（250 mL）稀释，并在氮气保护下冷却至-75°C。滴加溶于无水四氢呋喃（100 mL）中的3,4-二氟苯甲醚（46.8 g，325 mmol），混合物在-75°C下搅拌1小时。滴加无水N,N-二甲基甲酰胺（27.6 mL，358 mmol），混合物在-70°C下搅拌10分钟。加入乙酸（30 mL）和水（400 mL），将温度升至10°C。用乙醚（2 x 300 mL）萃取。合并萃取液，用水（250 mL）、0.2 N盐酸水溶液（400 mL）和盐水（2 x 250 mL）洗涤，干燥（MgSO4），真空蒸发溶剂，得到红色/橙色油状物，结晶。通过从乙醚/石油醚40-60中重结晶进行纯化，得到（53.0 g，95%）固体4-(3-氟苄氧基)苯甲醛[1]。

图二 4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的合成

将1.00克（8.2 mmol）4-羟基苯甲醛溶解于15毫升DMF中，加入1.69克（9.0 mmol）2-氟苯乙基溴，1.35克（9.8 mmol）碳酸钾，在80°C下反应3小时，加入15毫升蒸馏水，用乙酸乙酯萃取两次（每次2×20毫升），然后用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。浓缩后，进行柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，得到1.69克白色固体4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，收率90.0%[2]。

图三 4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的合成2

向反应容器中加入0.24 mmol间氟苯甲醛、0.2 mmol对甲酰基苯酚、0.4 mmol碳酸铯、0.24 mmol二苯基氧化膦和1 mL N,N-二甲基甲酰胺。反应在氮气氛围下于120°C搅拌12小时，然后停止反应，冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，通过真空蒸馏浓缩以去除溶剂，干燥，并通过柱色谱法分离粗产物，得到目标产物4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，产率为91%[3]。

图四 4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的合成3

参考文献

[1]Current Patent Assignee: NEWRON PHARMACEUTICALS - WO2009/74478, 2009, A1

[2]Current Patent Assignee: INSTITUTE OF MATERIA MEDICA CAMS - CN107151220, 2017, A

[3]Current Patent Assignee: HUNAN FIRST NORMAL UNIVERSITY - CN119841715, 2025, A