曲贝替定的作用机理

背景及概述^[1-2]

曲贝替定(trabectedin)是由美国JanssenProds公司开发的用于不能手术切除或特定的晚期软组织肉瘤的治疗药物。2007年经EMEA(EuropeanMedicinesAgency)批准在欧洲首次上市；2015年10月23日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Yondelis。Trabectedin是一种新的非铂类细胞凋亡诱导剂。曲贝替定(Trabectedin)是个海洋来源的对多种恶性肿瘤有效的新型抗肿瘤药物，且具有特殊的抗癌机理。曲贝替定作为一种新型抗肿瘤药物，对复发性卵巢癌有一定的疗效，特别是在和脂质体阿霉素联合应用时较单用脂质体阿霉素治疗效果较好，其开辟了在复发性卵巢癌患者中无铂治疗方案的新篇章，能够延长患者的无铂间期，为患者再次应用铂类药物化疗创造条件；在子宫平滑肌肉瘤治疗上取得一定效果，可作为延缓疾病发展的一种治疗选择。

作用机理^[2]

同时作用于癌细胞和肿瘤微环境。曲贝替定是四氢异喹啉生物碱，是一种从加勒比海被囊动物红树海蛸体内分离提取出来的烷化剂，由3个亚单位构成，A、B亚基与DNA分子结合，C亚基可与转录因子结合发挥作用。曲贝替定可沿DNA螺旋的小沟与富含GC区DNA序列结合，使双链螺旋朝向大沟侧弯曲，其中部分可向DNA螺旋的外侧伸出，与蛋白质加合物的特定部位，如XPG或ＲNA聚合酶可能II(聚合酶II)相互作用，导致双链DNA的断裂，阻断细胞周期，诱导p53无关的细胞凋亡，并阻止其扩散。此外，曲贝替定还可产生其它抗癌药不同的生物效应———低浓度(nm)即显示出抗癌活性；可影响缓慢生长的细胞和G1期细胞。

另外，曲贝替定的细胞毒性作用依赖核苷酸切除修复(NEＲ)系统的功能支持，而它们对曲贝替定表现出部分耐药。另一方面，曲贝替定对缺乏功能性同源重组修复(HＲＲ)的细胞更敏感：临床数据证实，缺乏此修复方式的肿瘤组织对曲贝替定更敏感。曲贝替定还能够干扰转录调控途径，抑制转录因子与DNA结合，阻断其反转录作用。最近的研究显示，曲贝替定可通过靶向某些正常的宿主细胞发挥其抗肿瘤活性。在荷瘤小鼠以及软组织肉瘤和卵巢癌活检组织内，曲贝替定均显示选择性消耗血液单核细胞和肿瘤相关巨噬细胞的作用。有实验表明，体外实验中对曲贝替定耐药的同一癌细胞，在体内模型中则表现出一定的抗肿瘤作用，这就清楚地表明，曲贝替定通过对循环单核细胞和巨噬细胞诱导的肿瘤细胞毒性，以及其对耐药细胞的抗肿瘤活性归因于它充当肿瘤微环境调节剂的能力。另外，研究发现，曲贝替定的起效时间长，几个疗程后的有效率明显增加，原因尚不清楚。

药代动力学^[2]

血浆蛋白结合率(94%～98%)较高，终末半衰期较长约180h。本品在肝脏代谢，主要由细胞色素CYP3A4、CYPC29、CYP2C19和CYP2D6同工酶和谷胱甘肽转移酶参加。几乎60%的药物通过粪便排出，只有6%通过尿液排出。曲贝替定最常见的剂量限制性毒性(dose-limitingtoxicity，DLT)为白细胞和血小板减少。肝毒性为可逆的(持续时间之间3～4周)转氨酶升高，与曲贝替定的曲线下面积有关，在临床试验中表现出耐受性良好。

适应证和用途^[3]

曲贝替定是适用为有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤接受一种以前含蒽环类药物方案患者的治疗。

剂量和给药方法^[3]

推荐剂量是1.5mg/m2作为一个静脉输注历时24小时通过一个中央静脉线每21天(3周)给药，直至疾病进展或不肯接受毒性，有正常胆红素和AST或ALT低于或等于2.5倍正常上限患者。有血清胆红素水平机构正常上限以上患者没有YONDELIS的推荐剂量。

剂型和规格^[3]

注射用：1mg，为重建在单剂量小瓶中冰冻干燥粉。

禁忌证^[3]

有已知对曲贝替定严重超敏性，包括过敏反应，患者禁忌YONDELIS。

不良反应最常见(≥20%)不良反应是恶心，疲乏，呕吐，便秘，食欲减退，腹泻，周边水肿，呼吸困难，头痛。最常见(≥5%)3-4级实验室异常是：中性粒细胞减少，增加的ALT，血小板减少，贫血，增加的AST，和增加的肌酸磷酸激酶。

注意事项^[3]

⑴中性粒细胞减少败血症：可能发生严重，和致命性，中性粒细胞减少败血症。治疗期间监视嗜中性计数。对2级或更大中性粒细胞减少不给YONDELIS。

⑵横纹肌溶解综合征：可能发生横纹肌溶解综合征；对严重或威胁生命肌酸磷酸激酶水平增加不给YONDELIS。

⑶肝毒性：可能发生肝毒性。监视和如需要时延迟和/或减低剂量。

⑷心肌病变：可能发生严重和致死性心肌病变。有左心功能不全患者不给YONDELIS。

⑸胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告对胎儿潜在风险和使用有效避孕。

药物相互作用^[3]

1）细胞色素CYP3A抑制剂：与酮康唑[ketoconazole]，一种强CYP3A抑制剂的共同给药，增加曲贝替定的全身暴露66%。在用YONDELIS患者避免使用强CYP3A抑制剂(如，口服酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，伏立康唑[voriconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，泰利霉素[telithromycin]，茚地那韦[indinavir]，洛匹那韦[lopinavir]，利托那韦[ritonavir]，波普瑞韦[boceprevir]，奈非那韦[nelfinavir]，沙奎那韦[saquinavir]，特拉匹韦[telaprevir]，奈法唑酮[nefazodone]，考尼伐坦[conivaptan])。YONDELIS治疗期间避免用柚子或柚子汁。如必须使用为短期使用一种强CYP3A抑制剂(即，低于14天)，YONDELIS输注1周后给予强CYP3A抑制剂，和下一次YONDELIS输注前那天终止它。

2）细胞色素CYP3A诱导剂：YONDELIS与利福平[rifampin]，一种强CYP3A诱导剂的共同给药，减低曲贝替定的全身暴露31%。避免给予强CYP3A诱导剂(如，利福平，苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草[St.John’swort])至正在用YONDELIS患者。

制备^[1]

以(6S，7Ｒ，9Ｒ，14aS，15Ｒ)-9-(氨甲基)-2，11-二甲氧基-3，12，16-三甲基-1，10，13-三(丙-2-烯-1-基氧基)-6，7，9，14，14a，15-六氢-5H-6，15-表亚氨基异喹啉［3，2-b］［3］苯并吖辛因-7-腈为起始原料，经过加成、还原、水解、重氮化、酰化、脱烯丙基、氧化、取代脱烷基、环合等反应得到目标物曲贝替定。

主要参考资料

[1] 曲贝替定(Trabectedin)

[2] 曲贝替定在妇科恶性肿瘤中的研究及治疗进展

[3] Yondelis(曲贝替定[trabectedin])说明书