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7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的应用

发布日期:2019/5/23 10:50:30

背景及概述[1][2]

7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)是一种用于制备3-位功能化缺失的特殊头孢菌素中使用的底物。7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸是口服头孢类药物重要的中间体,主要用于头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定等抗生素的合成。

制备[1]

CN201410318997.5提供一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法,可有效克服目前7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸 制备工艺中的问题,提高产品收率,降低生产成本,改善产品质量。该技术方案包括以下步骤:

1)氧化

将1重量份数的青霉素G钾溶于水中,用稀硫酸调节配成pH约为3,缓慢滴加0.2-0.3重量份数的40%双氧水,温度控制在1~3℃,用薄层色谱或HPLC 控制反应终点;反应结束后加入2.0mol/L硫酸,当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.0-2.0,静置,过滤,将滤饼用冰水洗涤,真空干燥;

2)头孢菌素G的制备

A、BSU的制备

以甲苯为溶剂,加入1重量份数的尿素,0.005-0.015重量份数的糖精,常压 蒸馏,控制水分含量低于0.03%,加入过量六甲基二硅胺烷,升温回流,控制温 度在110℃,反应4小时后,常压浓缩,然后降温至55-60℃,待用;

B、头孢菌素G的制备

以甲苯为溶剂,加入步骤A中的液体BSU,减压蒸馏,控制水分含量低于 0.02%,然后冲入氮气保护,在45-50℃保温反应60-90分钟,保温完毕,加入质量比为28:1~33:1的吡啶氢溴酸和草酸,升温90-110℃之间反应150-200分钟, 控制含水量低于0.03%,反应完毕,降温至60℃并加入60℃热水,用20%的稀 硫酸调节pH至2.0-2.5,降温至40-45℃,搅拌30-60分钟,过滤,滤饼用水洗涤;

3)7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备

将头孢菌素G溶解到15%的氨水中,使其浓度为0.3mol/L,加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的70-100%,裂解温度控制在30℃,pH控制在约8.0, 反应90分钟,反应结束,滤出酶,加入二氯甲烷萃取,用硫酸调节pH小于1, 控温25℃,分出有机相,所得水相脱色后,加入10%氨水搅拌结晶,过滤得产 品7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸。

与现有技术相比,本发明的技术方案具有如下有益效果:

1、氧化

氧化过程工业上多应用过氧乙酸,但过氧乙酸存在很大的安全性问题,本发 明人发现使用双氧水经优化工艺可以达到更高的收率,而且省去了制备过氧乙酸 的步骤,降低了生产成本,减少了环境污染。

2、头孢菌素G的制备

目前,普遍采用固体N,N′-双(三甲基甲硅基)脲(BSU)作为酯化保护剂,因它过量3~4倍,导致生产成本过高;后续扩环、水解步骤又不易控制,收率较低。 本发明人发现在BSU的制备以及扩环步骤严格控制水分的含量,优化各步骤反 应工艺,并使用液体BSU以及在扩环反应时使用吡啶氢溴酸和草酸的组合作为催化剂,可以使用较少的BSU得到较高的收率,而且使用液体BSU减少了操作步骤,降低了生产成本,减少了废液的产生。

3、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备

目前多采用生物酶裂解头孢菌素G的工艺。现有工艺存在反应条件要求 高,步骤多,收率低等问题。本发明人选取二氯甲烷做萃取剂,优化工艺参数, 经脱色、结晶步骤后,改善了产品质量,提高了收率。

综上所述,本发明的技术方案具有生产过程安全性高,生产成本低,三废排 放少,操作步骤少,收率高,质量较好的优点。

图1为7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的现有合成工艺路线。

应用[2-3]

CN200480018394.8报道了制备头孢拉定的方法,所述方法包括:在反应混合物中,存在酶的情况下,使7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)与活化形式的D-二氢苯基甘氨酸(DHa)反应,形成头孢拉定,使得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸到头孢拉定的转化率为至少70%,其中,反应混合物中D-二氢苯基甘氨酸(DH)的浓度小于2wt.%,其中,7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸到头孢拉定的转化率等于(nCEF/n7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)×100%,其中,nCEF=形成的头孢拉定的数量(以摩尔计),n7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸=加入到反应混合物中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的总量(以摩尔计)。

本发明还描述了制备头孢拉定水合物的方法,其特征在于,所述方法包括:在反应混合物中,存在酶的情况下,使7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)与DHa反应,形成头孢拉定;制备包含至少部分头孢拉定的水溶液;以及使头孢拉定从所述水溶液中结晶出来。本发明还描述了可通过根据本发明的方法获得的头孢拉定水合物。本发明还描述了450nm处吸光度小于0.050的头孢拉定水合物。

CN201811621305.9提供了一种头孢菌素的合成方法,包括以下步骤:(a)7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸溶解液的制备:依次将溶剂、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸超微粉投入到反应罐中,降温,在温度≤-10℃条件下,加入助溶剂并保温反应,得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸溶解液;(b)预先将邓氏盐和特戊酰氯反应制备得到混合酸酐溶液;(c)将步骤(a)制得的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸溶解液加入到混合酸酐溶液中,在温度为-40~?30℃条件下进行缩合反应,得到缩合液;(d)将步骤(c)所得的缩合液经水解、结晶后,即得头孢菌素。

本发明合成方法中,通过使用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸超微粉原料,并配合特定的溶解温度,使得最终头孢菌素产品的收率和纯度大大提高,适宜工业推广应用。

主要参考资料

[1] CN00809128.5 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)的制备方法

[2] CN200480018394.8制备头孢拉定的方法

[3] CN201811621305.9一种头孢菌素的合成方法

[4] CN201811621305.9一种头孢菌素的合成方法