7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的应用

背景及概述^[1][2]

7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)是一种用于制备3-位功能化缺失的特殊头孢菌素中使用的底物。7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸是口服头孢类药物重要的中间体，主要用于头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定等抗生素的合成。

制备^[1]

CN201410318997.5提供一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，可有效克服目前7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸 制备工艺中的问题，提高产品收率，降低生产成本，改善产品质量。该技术方案包括以下步骤：

1)氧化

将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.2-0.3重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC 控制反应终点；反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.0-2.0，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；

2)头孢菌素G的制备

A、BSU的制备

以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.005-0.015重量份数的糖精，常压 蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温 度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至55-60℃，待用；

B、头孢菌素G的制备

以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于 0.02％，然后冲入氮气保护，在45-50℃保温反应60-90分钟，保温完毕，加入质量比为28:1～33:1的吡啶氢溴酸和草酸，升温90-110℃之间反应150-200分钟， 控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水，用20％的稀 硫酸调节pH至2.0-2.5，降温至40-45℃，搅拌30-60分钟，过滤，滤饼用水洗涤；

3)7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备

将头孢菌素G溶解到15％的氨水中，使其浓度为0.3mol/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的70-100％，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0， 反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1， 控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产 品7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸。

与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：

1、氧化

氧化过程工业上多应用过氧乙酸，但过氧乙酸存在很大的安全性问题，本发 明人发现使用双氧水经优化工艺可以达到更高的收率，而且省去了制备过氧乙酸 的步骤，降低了生产成本，减少了环境污染。

2、头孢菌素G的制备

目前，普遍采用固体N,N′-双(三甲基甲硅基)脲(BSU)作为酯化保护剂，因它过量3～4倍，导致生产成本过高；后续扩环、水解步骤又不易控制，收率较低。 本发明人发现在BSU的制备以及扩环步骤严格控制水分的含量，优化各步骤反 应工艺，并使用液体BSU以及在扩环反应时使用吡啶氢溴酸和草酸的组合作为催化剂，可以使用较少的BSU得到较高的收率，而且使用液体BSU减少了操作步骤，降低了生产成本，减少了废液的产生。

3、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备

目前多采用生物酶裂解头孢菌素G的工艺。现有工艺存在反应条件要求 高，步骤多，收率低等问题。本发明人选取二氯甲烷做萃取剂，优化工艺参数， 经脱色、结晶步骤后，改善了产品质量，提高了收率。

综上所述，本发明的技术方案具有生产过程安全性高，生产成本低，三废排 放少，操作步骤少，收率高，质量较好的优点。

图1为7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的现有合成工艺路线。

应用^[2-3]

CN200480018394.8报道了制备头孢拉定的方法，所述方法包括：在反应混合物中，存在酶的情况下，使7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)与活化形式的D-二氢苯基甘氨酸(DHa)反应，形成头孢拉定，使得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸到头孢拉定的转化率为至少70%，其中，反应混合物中D-二氢苯基甘氨酸(DH)的浓度小于2wt.%，其中，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸到头孢拉定的转化率等于(nCEF/n7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)×100%，其中，nCEF=形成的头孢拉定的数量(以摩尔计)，n7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸=加入到反应混合物中的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的总量(以摩尔计)。

本发明还描述了制备头孢拉定水合物的方法，其特征在于，所述方法包括：在反应混合物中，存在酶的情况下，使7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)与DHa反应，形成头孢拉定；制备包含至少部分头孢拉定的水溶液；以及使头孢拉定从所述水溶液中结晶出来。本发明还描述了可通过根据本发明的方法获得的头孢拉定水合物。本发明还描述了450nm处吸光度小于0.050的头孢拉定水合物。

CN201811621305.9提供了一种头孢菌素的合成方法，包括以下步骤：（a）7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸溶解液的制备：依次将溶剂、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸超微粉投入到反应罐中，降温，在温度≤-10℃条件下，加入助溶剂并保温反应，得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸溶解液；（b）预先将邓氏盐和特戊酰氯反应制备得到混合酸酐溶液；（c）将步骤（a）制得的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸溶解液加入到混合酸酐溶液中，在温度为-40~?30℃条件下进行缩合反应，得到缩合液；（d）将步骤（c）所得的缩合液经水解、结晶后，即得头孢菌素。

本发明合成方法中，通过使用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸超微粉原料，并配合特定的溶解温度，使得最终头孢菌素产品的收率和纯度大大提高，适宜工业推广应用。

主要参考资料

[1] CN00809128.5 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)的制备方法

[2] CN200480018394.8制备头孢拉定的方法

[3] CN201811621305.9一种头孢菌素的合成方法

[4] CN201811621305.9一种头孢菌素的合成方法