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7-氨基头孢三嗪的制备方法

发布日期:2019/5/23 10:39:59

背景及概述[1]

头孢曲松钠在1978年由瑞士Roche公司研制成功,直到1996年其专利期满后,头孢曲松钠开始在国内以惊人的速度成长。近些年来,头孢曲松钠是头孢类市场份额最大的一个品种。7-氨基头孢三嗪(7-氨基头孢三嗪)是合成头孢曲松钠的中间体。头孢曲松钠是第三代头孢菌素类抗生素,具有广谱高效的特性,用于敏感致病菌所致的尿路、胆道感染、下呼吸道感染,及盆腔感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症、脑膜炎等疾病。

制备方法[1]

关于7-氨基头孢三嗪的文献和专利的报道都很少,归纳起来有以下两种方法:

专利CN102702233中采用乙腈作溶剂,三氟化硼-乙腈为催化剂,使7-ACA和三嗪环反应,然后调节pH析晶。此方法的缺点是:采用了极易挥发、价格较高且有毒性的乙腈作为溶剂,成产成本较高,产率仅为90.4%。

另外,专利CN102559829中也是采用乙腈工艺,在析晶过程中加入头孢菌素酯酶控pH 来提高产品的纯度。此方法的缺点是:引入了一种原料(头孢菌素酯酶),提高了生产成本, 并且产率较低仅为85%。

总之,这些传统的方法原料成本高,且多数为有毒物质,对环境影响较大等缺点,不利于可持续发展。

CN201310625223.2提供一种7-氨基头孢三嗪的制备方法,采用碳酸二甲酯作为溶剂,具有无毒、环保、性能优异、价格相对乙腈低等优势,且在生产中具有 使用安全、方便、污染少、容易运输等特点。该方法采用低成本且环保的原材料,合成过程 简单、对环境友好,且收率较高;对于工业生产来说,提高了操作的安全性。本发明所述的7-氨基头孢三嗪的制备方法,将7-氨基头孢烷酸、三嗪环和EDTA加入到碳酸二甲酯中,加入三氟化硼碳酸二甲酯络合物,反应,后处理得到7-氨基头孢三嗪。反应过程如下:

举例如下:

在500mL三颈瓶中加入20g 7-ACA、11.7g三嗪环、0.12g EDTA和0.05g偏重亚硫酸氢 钠,在185mL碳酸二甲酯中均匀搅拌,升温至24℃。加入50g BF3-碳酸二甲酯,30℃反 应20分钟。反应结束,加入0℃的水,滴加氨水至pH为2.5析晶,在8℃下养晶30min, 抽滤,水洗,乙醇洗,烘干,得干品24g。高效液相色谱检测含量99.5%,质量收率为1.20 (以7-ACA计)。

与现有技术相比,本发明具有以下优点:

(1)采用7-ACA和三嗪环使用绿色经济溶媒碳酸二甲酯作为溶剂,三氟化硼碳酸二甲酯络合物为催化剂合成7-氨基头孢三嗪,此方法避免了易挥发的乙腈等有毒溶剂的使用,使 反应过程相对绿色环保,操作的安全性提高。

(2)采用无毒、环保性能优异、价格相对乙腈低,在生产中具有使用安全、方便、污染少、容易运输等特点的碳酸二甲酯作为溶剂。

(3)反应完成后的溶剂可以通过精馏将碳酸二甲酯和终止剂回收再利用,节省了成本, 提高了利用率,且碳酸二甲酯的价格相对乙腈便宜,大大降低了生产成本,该方法采用低成 本且环保的原材料,合成过程简单,对环境友好,收率较高。

(4)由于碳酸二甲酯闪点高、蒸汽压低,空气中爆炸下限高等特点,并且毒性较乙腈低, 工人的操作环境安全,是集清洁性和安全性于一身的绿色溶剂,所以本发明对于工业生产来说,提高了操作的安全性,提高了产品在同行业中的竞争力,适宜工业化生产。

主要参考资料

[1] CN201310625223.2 7-氨基头孢三嗪的制备方法