啶酰菌胺的应用

背景及概述^[1][2]

啶酰菌胺是德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类内吸性杀菌剂，是线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂。其主要防治白粉病、灰霉病、菌核病、褐腐病和根腐病等众多病害。可用于包括油菜、葡萄、果树、番茄、蔬菜和大田作物等作物相关病害的防治。其特有的作用机理，与其它药物无交互抗性，对作物安全与有利的生态效果和毒理数据，是一种重要的新型杀菌剂。

2007年，啶酰菌胺已经取得50个国家用于100种作物防治80种病害的登记。中国于2004年对巴斯夫的啶酰菌胺进行行政保护，保护期7．5年，2012年行政保护即将到期，且不能再续，因此，研究开发啶酰菌胺的国产化工业生产路线势在必行。其不但能提升国内农药企业的工艺研发能力，也将给农药行业带来丰厚的利润。

理化性质及结构^[1]

啶酰菌胺：化学名称：2-氯-N-(4′-氯代联苯-2-基)-烟酰胺，分子式：C18H12Cl2N2O 相对分子量：343.21。啶酰菌胺是新型烟酰胺类杀菌剂，杀菌谱较广，几乎对所有类型的真菌病害都有活性，对防治白粉病、灰霉病、菌核病和各种腐烂病等非常有效，并且对其他药剂的抗性菌亦有效，主要用于包括油菜、葡萄、果树、蔬菜和大田作物等病害的防治。啶酰菌胺属于线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q，还原酶抑制剂,对孢子的萌发有很强的抑制能力,且与其它杀菌剂无交互抗性。

啶酰菌胺目前有两种晶型：I晶型(熔点：144-145℃)和II晶型(熔点：147-148℃)，II晶型易加工晶型，由于啶酰菌胺I晶型难于加工以及加工后不稳定，如水悬类产品难以砂磨细，产品存放过程易变稠，固体类产品悬浮率低的问题，在产品兑水使用时，特别是和其它油类助剂和产品混用时，易堵喷雾装置而不能使用。

巴斯夫股份有限公司申请的200480004180.5“脱水啶酰菌胺的新晶型”，该专利中详细说明了两种晶型的优劣，以及各种将啶酰菌胺I晶型转化为啶酰菌胺II晶型的方法；通过I晶型的啶酰菌胺转化为II晶型的啶酰菌胺，从而解决了生产和应用问题，该对比文献中晶型转化时基本溶剂和水的混合液中结晶，此时溶剂的回收、污水的处理都会增加不少成本，如能制制剂加工过程中解决I晶型的问题将会产生明显的社会效益和经济效益。

啶酰菌胺I晶型的啶酰菌胺在水中最初分散下的晶形状态，I晶型的啶酰菌胺在水中一段时间后，特别是有其它乳油类溶剂时的显微镜下观察见图1。正是由于这个变化，才导至其不稳定不能直接进行进行剂加工，由此可以知道，I晶型的啶酰菌胺在水中或乳油类溶剂中时为粘稠状，极易堵塞喷雾器管道。不论是水悬剂还是微胶囊制剂必须解决品在砂磨过程不出问题，微胶囊还需要解决成囊过程中产品稳定性的问题；水悬浮剂还需要解决产品存放以及使用过程中的变稠以及堵塞喷雾设施的问题。

图1

应用^[3]

目前啶酰菌胺已经在我国黄瓜、苹果、甜瓜和草莓4种作物上进行了登记，允许残留分别为5mg／kg、2mg／kg、3mg／kg、3mg／kg。顾炳朝等人报道了啶酰菌胺对油菜菌核病有良好的防治效果；对草莓灰霉病菌有较强的抑制作用．对草莓有较好的保护作用；．除了对啶酰菌胺的田间药效研究，目前关于啶酰菌胺的其它研究主要集中在植物及土壤中的消解。

2011年，张玉婷等人报道了啶酰菌胺在葡萄及土壤中的残留动态哺2|，认为啶酰菌胺在葡萄上的半衰期为：9．9～12．0d，在葡萄园土壤中的消解半衰期为32．7～41．5d。2012年郑尊涛等人发现啶酰菌胺在番茄及土壤的消解迅速，其半衰期分别为7.7d和5.7d。在德国的一份报告中指出，高浓度的啶酰菌胺对小鼠和狗几乎没有毒性，没有观察到致癌毒性、生殖毒性、基因毒性和遗传毒性。

轻微增加大鼠的甲状腺滤泡腺瘤的发病率。已有研究成果发现大部分酰胺类的化合物对哺乳动物都是安全的：虽然环磷酰胺可造成大鼠骨骼发育迟缓，但对大鼠胚胎发育畸形的影响较；氯虫酰胺作用于昆虫的鱼尼丁受体，而对哺乳动物的鱼尼丁受体影响极小。尽管已有研究成果表明同为酰胺类农药的丁草胺对两栖动物具有遗传毒性作用．乙草胺对蝌蚪造成了活动异常的毒性。但现有研究结果中没有对哺乳动物以外生物影响的数据，尤其是啶酰菌胺对环境中其他生物的影响不明，关于啶酰菌胺在非生物环境下的降解行为未见相关的研究报道。

制备^[2]

1. 以2-(4-氯苯基)苯胺为原料:

预先合成的2-(4-氯苯基)苯胺与2-氯烟酰氯或2-氯烟酸反应得到目标产物啶酰菌胺。有人研究2-(4-氯苯基)苯胺和2-氯烟酰氯缩合得到目标产物，用二氯甲烷作溶剂，加入三乙胺，温度控制在25℃左右，收率在89％左右。也有2-(4-氯苯基)苯胺和2-氯烟酸在三氯化磷的作用下，用乙腈作溶剂，合成目标产物，收率在87％。2-氯烟酰氯和2-(4-氯苯基)苯胺反应速度快，反应效率相对较高，但存在三乙胺的成本比三氯化磷高的不足。反应方程式如下：

2. 以邻碘苯胺为原料

以邻碘苯胺为原料与2-氯烟酰氯首先反应，再与对氯苯硼酸发生suziki反应得到目标产物。该路线要以反应活性较高的邻碘苯胺为起始原料，原材料成本高，工业化意义不大，适合于研究不同位阻下suziki等反应的反应程度。反应方程式如下：

3. 以碘代芳烃(邻碘苯胺)为原料的合成路线

2007年，迟会伟等发现在Pd(PPh3)4的催化下，以甲苯/水为反应溶剂，以Na2CO3为碱，在苯甲醛的存在下，邻碘苯胺可与对氯苯硼酸先发生Suzuki偶联反应，高产率地生成4'-氯-2-氨基联苯。此中间体与2-氯烟酰氯发生缩合反应即可制备啶酰菌胺，总收率为71.2%。

主要参考资料

[1] 张一宾. (2007). 芳酰胺类杀菌剂的沿变——从萎锈灵、灭锈胺、氟酰胺到吡噻菌胺、啶酰菌胺. 世界农药, 29(1), 1-7.

[2] 颜范勇, 刘冬青, 司马利锋, 石恒, & 胡欣. (2008). 新型烟酰胺类杀菌剂—啶酰菌胺. 农药, 47(2), 132-135.

[3] 亦冰. (2006). 新颖杀菌剂——啶酰菌胺. 世界农药, 28(5), 51-53.