Odanacatib(Cysteine Protease抑制剂)

背景^[1-6]

Odanacatib(Cysteine Protease抑制剂)是有效，选择性的组织蛋白酶K抑制剂，IC50分别为0.2 nM和1 nM。对脱靶的cathepsin B，L，S具有高度选择性。在体外,Odanacatib作用于组织蛋白酶K具有高抑制活性和选择性，作用于人和兔组织蛋白酶K时，IC50分别为0.2 nM和1 nM。而且,在全部人细胞酶实验中，Odanacatib也同样有效，IC50为5 nM。

最新研究显示，Odanacatib通过阻断细胞内囊泡运输而导致Osteoclast(OC)再吸收活性降低。Odanacatib与同一试验中的Cat S抑制剂LHVS（IC 50=0.001μM）相比，Odanacatib是抗原呈递的弱抑制剂，在小鼠B细胞系（IC 50=1.5±0.4μM）中测量。与LHVS相比，Odanacatib还显示对小鼠脾细胞中MHC II恒定链蛋白Iip10的加工的抑制作用较弱（最小抑制浓度分别为1-10μM和0.01μM）。通过CTx释放（IC 50=9.4nM）或再吸收区域（IC 50=6.5nM）测量，Odanacatib降低了再吸收活性，但对OC活化没有影响。

Odanacatib剂量依赖性地降低IC 50的CT释放=9.4±1.0 nM。Odanacatib处理的OC在含CatK的囊泡中积累标记的降解骨基质蛋白。Odanacatib（30mg/kg，口服，每日一次）持续抑制骨吸收标志物和血清骨形成标志物与载体处理的OVX猴。Odanacatib显示对小梁与皮质骨形成的隔室特异性影响，治疗导致卵巢切除猴骨膜骨形成和皮质厚度显着增加，而骨小梁形成减少。

OVX+ODN-h组的骨体积/总体积（BV/TV）和骨矿物质密度（BMD）显着高于OVX+Veh组（p<0.05）。OVX+ODN-h组中Runx2，Collagen-1，BSP，Osterix，OPN和SPP1的表达显着低于OVX+Veh组（p<0.01）。与OVX+Veh组相比，OVX+ODN-1组中Collagen-I，BSP，Osterix，OPN和ALP的表达降低，但在OVX+ODN-h组中上调。danacatib按10 mg/kg剂量作用于临床前期大鼠，具有良好的药物动力学特性，如清除能力(Cl:2 mL kg-1 min-1),低量分布(Vdss:1.1 L kg-1),半衰期(T1/2:6小时)，及口服生物有效性(F:8%)。

此外,Odanacatib作用于肝脏恢复96%的亲本大鼠，也具有良好的代谢稳定性。Odanacatib(ODN)口服处理切除卵巢(OVX)的兔子，也阻止骨质流失，这种作用存在剂量依赖性。而且,Odanacatib每天按9 µM处理，显著提高股骨近端骨密度(BMD)(7.8%),股骨颈BMD(10.8%)及大腿大转子BMD(6.5%)。Odanacatib长期处理缺乏雌激素，骨骼成熟的猕猴，高效抑制骨代谢，不会降低破骨细胞数量，且维持卵巢切除（OVX）非人灵长类动物脊柱的正常生物力学特性。

应用^[7][8]

Odanacatib(Cysteine Protease抑制剂)可用于正畸牙移动复发研究：

Odanacatib是一个高度选择性的组织蛋白酶K抑制剂,阻断破骨细胞的骨吸收效应,促进成骨,但其在正畸后复发领域的应用尚属空白。本实验从odanacatib调节破骨细胞功能,抑制移动牙复发的角度出发,通过建立大鼠正畸牙移动复发模型,在复发牙周围局部注射odanacatib,进一步了解正畸牙移动复发过程骨改建机制,分析外源性odanacatib对正畸牙移动复发距离、牙槽骨密度以及复发过程中TRAP、Cat K、IGF-Ⅰ表达的影响,探讨odanacatib是否具有促进牙齿稳定的作用,以期为正畸临床保持阶段提供有效的辅助方法。

选用30只SPF级大鼠,建立种植支抗牙齿移动模型,60g力值近中移动右上颌磨牙,加力3周去除加力装置让其复发。随机分为实验组和对照组,每组15只。实验组于右上磨牙周围粘骨膜局部注射60μl、1.25μM odanacatib,每3天注射一次。对照组注射等量生理盐水。复发0天和2周时制取大鼠上颌牙列模型,测量右上颌、二磨牙间距离,计算复发率(复发率=复发距离/牙齿移动距离*100%)。

复发2周后处死大鼠,立即截取包含右上颌3颗磨牙及其周围牙槽骨的上颌骨,进行Micro-CT扫描,测量右上颌磨牙根分叉处牙槽骨BMD和BVF值,分析牙槽骨骨小梁空间结构。扫描后制作组织切片,HE染色观察磨牙牙周组织形态学变化。TRAP特殊染色观察牙周破骨细胞数量的变化,免疫组织化学染色观察牙周组织Cat K和IGF-Ⅰ的表达,利用图像分析软件对其含量进行半定量分析。

结论(1)局部注射odanacatib能有效地抑制破骨细胞Cat K的表达,但不减少破骨细胞的数量,对破骨细胞的存活没影响。(2)局部注射odanacatib减小大鼠正畸复发率,增加局部牙槽骨的BMD和BVF值。提示odanacatib在正畸牙复发过程中可以有效减少骨吸收,增加骨形成,抑制复发。(3)局部注射odanacatib增加牙周组织IGF-Ⅰ的分泌,提示odanacatib在正畸牙复发过程中保护胶原的降解,促进牙周组织改建,增强移动牙的稳定性。

参考文献

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