4,4-二氟环己胺盐酸盐的一种制备方法

4,4-二氟环己胺盐酸盐是一种白色或类白色结晶或结晶性粉末的有机化合物。可溶于水、醇和其他极性溶剂，不溶于非极性溶剂。4,4-二氟环己胺盐酸盐可用作有机合成中的中间体，广泛用于合成有机化合物。它还可用作染料、涂料和电子材料等领域的原料。

制备方法^[1]

步骤A:4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯。向4-氨基环己醇(23g,0.2mol)和Et3N(60g,0.6mol)在THF(230mL)中的溶液中加入(Boc)2O(87g,0.4mol)。在室温下将所得到的溶液搅拌过夜。在减压下除去溶剂,并将残余物用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用水(2x200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/MeOH(V:V,20:1)洗脱以得到所需产物,为白色固体。MS:216.2(M+1)。

步骤B:4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯。向4-羟基环己基-氨基甲酸叔丁酯(10.0g,46.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中逐份加入戴斯-马丁氧化剂(39.4g,92.9mmol)。在室温下将所得到的溶液搅拌过夜,用Na2S2O3水溶液淬灭并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化,用石油醚/EtOAc(V:V,10:1)洗脱以得到所需产物,为白色固体。

步骤C:4,4-二氟环己基氨基甲酸叔丁酯。在-5℃在氮气下向4-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(2.13g,10mmol)在无水DCM(25mL)中的溶液中逐滴加入DAST(2.58g,16mmol)。添加后,在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物缓慢倾入冰水中,并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用2N NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化,用石油醚/Et0Ac(V:V,5:1)作为洗脱剂以得到标题化合物(~70%)和副产物4-氟环己-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(~30%)的混合物,为浅黄色固体。

在0C向DCM(25mL)中的上述混合物(2.52g,10.7mmo1)中逐份加入m-CPBA(2.20g, 12.9mmol),同时保持内部温度低于5℃。添加后,在室温下将反应混合物搅拌过夜。在0℃向反应混合物中加入饱和Na2S2O3(8.0mL)溶液。在0℃将所得到的混合物搅拌40min,然后通过DCM(3x5.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

在0℃向上述在MeOH(15mL)中的残余物中加入NaBH4(0.202g,5.35mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。在0°C逐滴加入水 (0.38g)以淬灭反应。在0℃将所得到的混合物搅拌30min并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，使用DCM作为洗脱剂以得到纯化合物,为白色固体。

步骤D:4,4-二氟环己胺盐酸盐。在室温下将4,4-二氟环己基氨基甲酸叔丁酯(6.0g,25.5mmol)和6N HCl/Me0H(60mL)的混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩以得到4,4-二氟环己胺盐酸盐粗产物，粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。¹H NMR (400MHz,CD3OD):δ4.89(s,2H),3.32-3.26 (m, 1H),2.14-2.01(m,4H),2.02-1.85(m,2H),1.74-1.65(m,2H)；MS:136.1(M+1)⁺。

参考文献

[1]安吉奥斯医药品有限公司. 治疗活性化合物及其使用方法:CN201380009364.X[P]. 2014-11-05.