Enzalutamide(MDV3100)(AR抑制剂)

背景^[1-7]

Enzalutamide(MDV3100)(AR抑制剂)是一种雄激素受体(androgen receptor(AR))拮抗剂，在LNCaP前列腺细胞中抑制AR的IC50值为36 nM。Enzalutamide是雄激素受体(AR)拮抗剂，IC50为36nM。在加入16β-[18F]氟-5α-DHT(18-FDHT)的竞争性实验中发现作用于AR时Enzalutamide比bicalutamide具有更高的亲和力。

而Enzalutamide作用于LNCaP/AR(AR-过量表达)前列腺细胞时没有效果。在亲本LNCaP细胞中，Enzalutamide抑制前列腺特异性抗原(PSA)和跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的产生，及抑制它们与合成的雄激素R1881结合。在抗激素的前列腺癌细胞系中通过人工AR反应报告分子系统测定Enzalutamide。在这个系统中，前列腺癌LNCaP细胞稳定表达AR，表达的AR水平比体内自身产生的AR水平高5倍多。外界合成的AR和体内自身产生的AR有着相似的特性，都能稳定与合成的雄激素R1881作用。

AR过量表达的细胞也能含有AR反应报告分子，这些细胞的报告分子活性显示抗激素前列腺癌的特性。Enzalutamide可抑制突变AR蛋白(W741C，741位上的Trp突变为Cys)的翻译活性。MDV310也阻断核转位和配位受体复合物招募辅激活因子。Enzalutamide处理携带LNCaP/AR移植瘤的阉割雄鼠，按鼠体重，每千克处理10mg MDV310，可诱导肿瘤的明显退化。

Enzalutamide(MDV3100)属于口服类雄激素受体拮抗剂，目前经临床研究及美国FDA（食品与药品监督局）批准，用于化疗后进展的转移性去势耐受前列腺癌的治疗（即前列腺癌患者经化疗后，肿瘤或癌症细胞仍然在生长的此类患者），可延长患者生存期。Enzalutamide(MDV3100)的主要副作用为高血压和疲乏。最常见不良反应(≥5%)是虚弱/疲劳，背痛，腹泻，关节痛，潮热，外周血水肿，肌肉骨骼痛，头痛，上呼吸道感染，肌肉无力，眩晕，失眠，下呼吸道感染，脊髓压迫症和马尾神经综合征，血尿，感觉异常，焦虑和高血压。

应用^[7][8]

用于治疗晚期男性前列腺癌去势耐受的转移和复发：

MDV 3100是雄激素受体拮抗剂，其阻止雄激素与雄激素受体结合并阻止核转位和配体-受体复合物的共激活剂聚集。MDV 3100也有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，但没有激动剂活性。通过手术或者化学方法实现的的雄激素剥夺疗法(ADT)被广泛应用于晚期前列腺癌的治疗。虽然雄激素剥夺疗法在治疗起始阶段可通过阻断雄激素受体的活动来抑制前列腺癌的生长,但是在激素敏感型前列腺癌演化为去势抵抗型前列腺癌(CRPC)的过程中,对雄激素剥夺疗法的抵抗会不可避免地发生。

对于雄激素剥夺疗法的抵抗是由于雄激素受体信号传导通路的再次激活,多项研究表明性腺外组织分泌的雄激素和前列腺癌细胞自分泌产生的雄激素仍然可以在极低浓度条件下激活雄激素受体信号传导通路。对于雄激素剥夺疗法的抵抗促进了其他类型雄激素受体阻滞剂的研发,其中最新的研发进展是包括enzalutamide在内的第二代内分泌疗法药物的发现和应用。

Enzalutamide是用于治疗去势抵抗型前列腺癌的第二代抗雄激素药物。Enzalutamide可延长去势抵抗型前列腺癌患者的总体生存率,但是其效果有限,平均可延长4.8个月的生存时间,并且在连续用药24个月后大多数患者会在服药过程中病情进展。目前为止,雄激素剥夺疗法仍是治疗进展期PCa的首选方案,虽然起初该治疗手段会取得一定效果,但临床实践证明在接受该治疗12-18个月后,几乎所有的患者都会转为去势抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer,CRPC),死亡率极高。

在CRPC的转变过程中,雄激素受体介导的信号通路会发生多种改变,其中既包括受体依赖性(AR突变／扩增,肿瘤组织产生雄激素,共调解分子以及AR靶基因的变化),又可以是AR非依赖性的。抑制雄激素合成(比如阿比特龙)和拮抗AR活性(如MDV3100)等药物的出现在治疗CRPC方面取得了很大的进展,但非常遗憾的是,在经过一段时间的治疗后,上述药物在体内都会很快引起耐药性的出现。

参考文献

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