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吡西卡尼的药理作用

发布日期:2020/3/18 8:18:21

概述[1][2]

吡西卡尼于1991年在日本首次上市,别名皮斯卡胺,匹西卡胺,匹西卡因胺,匹西尼特,Sunrnythm。盐酸吡西卡尼(pilsicainide hydrochloride),化学名为 N-(2,6- 二甲基苯基 )-2-[四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基]乙酰胺盐酸盐,商品名Sunrythm,由日本Suntory 公司研发,于 1991 年 3月作为抗心律失常Ⅰc 类药在日本上市;1993 年1月,本品新增加了“抗心动过速”适应证。吡西卡尼具有延长心房有效不应期、减慢心房内传导速度和隔断左心房与肺静脉的电传导作用,临床主要用于室上性和室性心动过速的紧急治疗。

制备[3]

以价廉易得的四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-乙酸盐酸盐(2)为原料,以 DMF 为催化剂,于无水甲苯中与氯化亚砜反应生成四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-乙酰氯盐酸盐(3),氮原子经盐酸保护后,可有效减少副反应的发生;化合物 3 不经分离,直接与化合物 4反应生成 5。该步反应尝试添加缚酸剂(三乙胺、吡啶及氢化钠等),反应收率接近 80%,但产生杂质较多,难以除去。不添加缚酸剂,反应也能进行,收率相对较低(55%),但纯度高,杂质少,操作工艺简便。然后化合物 5 与盐酸成盐,再用无水乙醇/乙醚重结晶得 1,总收率 45.5%(以2计),纯度 99.9%。优化后的工艺反应条件温和,革除了柱色谱分离纯化,简化了操作,易于工业化生产。

纯化方法[4]

在250ml三口瓶中,加入53g盐酸吡西卡尼粗品(按盐酸吡西卡尼粗品制备方法制备),160mlN,N-二甲基甲酰胺,搅拌加热至全溶,加入2.7g 活性炭加热至130℃脱色1小时后,降温至80℃趁热过滤得到母液,将母液自然搅拌冷析至室温,析出大量灰白色沉淀,过滤,抽干,得浅白色固体,湿重:48g。自然风干后,60℃真空干燥10小时,得固体45g,收率:84.9%。HPLC:99.99%,单一最大杂质小于0.1%。

药理作用[1]

本品为通过阻滞Na+通道而起作用的ⅠC类抗心律失常药, 动物实验表明对多种实验诱导的心律失常有良好的疗效。对心脏抑制作用较弱,尚有抗胆碱作用。口服吸收良好,Cmax为1~2h,T1/2 为3~5h,大部分原型从肾排泄,肾功能不全及老年患者T1/2比正常长2~5倍。其对其他抗心律失常药物无效或不能耐受的室性心律失常。po,50 mg,tid,应根据病情及肾功能调整,最大剂量225 mg/d。

其他研究[2]

郭宗文等人评价了吡西卡尼治疗心房颤动的有效性及安全性。方法:计算机检索Pub Med、EMbase和Cochrane Library数据库,查找所有有关吡西卡尼治疗心房颤动的临床随机对照试验(RCT),检索时限均为建库至2013年12月31日。由两名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量后,进行Meta分析。结果共纳入5个研究,376例患者。Meta分析结果显示:吡西卡尼组房颤转复率高于对照组(P=0.03);吡西卡尼治疗阵发性房颤、持续性房颤均表现出优势,但与对照组相比,两组房颤转复率差异均无统计学意义(P<0.05);两组药物不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论:吡西卡尼治疗房颤疗效确切,不良反应少。

主要参考资料

[1] 最新药物手册

[2] 郭宗文,王丹丹,王徐乐,黄从新.吡西卡尼治疗房颤随机对照试验的Meta分析[J].广西医学,2014,36(11):1568-1572.

[3] 张翅,潘德林,李瑞煜,吴建国,朱雅宁.盐酸吡西卡尼的合成工艺优化[J].中国医药工业杂志,2018,49(03):309-311.

[4]CN201210553680.0一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法