3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶的应用与合成

应用

3‑溴‑2‑羟基‑6‑甲基吡啶作为精细化工原料，医药中间体等有着广泛的应用：如专利WO2015089192A1报道，它可合成赖氨酸特异性脱甲基酶‑1抑制剂，用于治疗癌症，例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和黑色素瘤等。又如专利WO2008101682A2报道，它可合成新型杀菌剂。

3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶

合成

关于3‑溴‑2‑羟基‑6‑甲基吡啶目前公开报道的合成工艺是以2‑羟基‑6‑甲基吡啶为原料，先和溴代试剂反应得到3,5‑二溴‑6‑甲基吡啶‑2‑醇，收率88％，然后，在深冷条件下(‑60～‑90℃)用正丁基锂选择性脱去一个溴原子，得到3‑溴‑2‑羟基‑6‑甲基吡啶粗品， 由于选择脱卤效果不好，最后产品还要经过过柱纯化，收率仅为17 ％。此工艺过程繁琐，而且使用高度易燃的正丁基锂，操作不安全；另外，区域选择性脱溴时产生大量的副产物，导致终产品后处理困难，难以得到纯的3‑溴‑2‑羟基‑6‑甲基吡啶；总收率也不高，不到15％ ，导致工业化成本高；所以，此工艺不适合规模化生产。

3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶合成第一步：2‑溴‑3‑羟基‑6‑甲基吡啶的合成

1L四口瓶，加入吡啶400mL，搅拌下慢慢加入3‑羟基‑6‑甲基吡啶100g(916mmol) , 搅拌溶清后，冰水浴冷却至0℃，然后，缓慢滴加入溴素147g(916mmol) ,控制温度不高于10 ℃ ，0～10℃搅拌反应1小时后，撤去冰水浴，自然升温至室温反应过夜。次日，TLC检测原料反应完全，减压蒸馏反应混合物，残余物倒入800g冰水中，0～5℃搅拌1小时后，形成沉淀， 过滤，水洗，烘干得到淡黄色固体2‑溴‑3‑羟基‑6‑甲基吡啶152g，收率88％。

3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶合成第二步：2,3‑二溴‑6‑甲基吡啶的合成

1L四口瓶，加入乙腈(600ml) ，常温搅拌下加入2‑溴‑3‑羟基‑6‑甲基吡啶188g (1000mmol)，然后，慢慢加入三溴氧磷(373g，1301mmol) ，加毕，无明显升温，升温至50℃，反应过夜，次日，TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温，然后，倒入2kg冰水中破坏，搅拌半小时，用碳酸氢钠固体调节pH至7‑8，乙酸乙酯萃取(1L*3) ，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗两次(1L×2) ，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到淡黄色液体2 ,3‑二溴‑6‑甲基吡啶 234g，收率93％。

3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶合成第三步：3‑溴‑2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶的合成

2L四口瓶，加入1 ,4‑二氧六环1 .2L，常温搅拌下加入甲醇钠97g(1793mmol) ，然后加入2 ,3‑二溴‑6‑甲基吡啶150g(598mmol) ，加毕，反应混合物升温至100℃回流反应过夜， 次日，TLC检测反应完全，反应混合物冷却至室温，然后，减压蒸去溶剂，残留物倒入1 .5kg冰水中，然后，用二氯甲烷萃取(1L*3) ，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗两次(1L×2) ，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到无色液体3‑溴‑2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶115g，收率95％。

3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶合成第四步：3‑溴‑2‑羟基‑6‑甲基吡啶的合成

2L四口瓶，加入30wt％溴化氢醋酸溶液1000mL，常温搅拌下慢慢加入3‑溴‑2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶101g(500mmol) ，加毕，反应混合物升温至100℃回流反应2小时，TLC检测反应完全，反应混合物冷却至室温，然后，减压蒸去溶剂，残留物倒入1 .2kg冰水中，用碳酸钾固体调pH＝8，乙酸乙酯萃取(1L*3) ，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗两次(1L×2) ，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到类白色固体3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶88g ，收率93％。核磁氢谱为1H NMR(400MHz ,CDCI3):δ2 .35(s ,3H) ,5 .97 (d ,J＝7 .2Hz ,1H) ,7 .71(d ,J＝7 .2Hz ,1H) ,12 .36(br .s ,1H)[1]。

图二 3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶的合成

参考文献

[1]山西永津集团有限公司.一种3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶的合成方法:202310096613.9[P].2023-04-11.