AN-2690(抗真菌）的应用

背景^[1-7]

AN-2690(抗真菌）是一种广谱药物，非常有希望用于治疗指甲渗透和低角蛋白结合的指甲和甲周感染。AN-2690是一种具有抗毛癣菌属活性的抗真菌剂。AN-2690通过在酶的编辑位点形成稳定的tRNA（Leu）-AN2690加合物来抑制酵母细胞质亮氨酰-tRNA合成酶。AN-2690目前正在进行甲真菌病局部治疗的临床试验。

在体外Tavaborole（AN-2690）显示出对新生隐球菌的活性增加8倍，对烟曲霉的活性增加8倍。Tavaborole（AN-2690）明显抑制表达GlLeuRS-D444A的细胞，但对表达GlLeuRS和GlLeuRS-D444E的细胞没有影响。与ciclopirox相比，AN2690具有更高的渗透性，并达到指甲板内外的水平，这表明它有可能成为甲癣的有效局部治疗。

他伐硼罗(Tavaborole)是2014年被美国FDA批准上市的广谱抗真菌药物。该药结构属于苯并硼唑(benzoxaboroles)类,用于治疗甲癣,这种疾病虽然不会危及生命,但是极易传染复发。他伐硼罗所具有的独特苯并硼唑结构能够有效抑制致病机制的关键靶标,其优越的亲电性使其亦可作为其他酶抑制剂的重要活性片段。 AN-2690对一系列真菌具有广泛的抗真菌活性。

此外，显示AN-2690特别有效抑制2种真菌，即新生隐球菌和烟曲霉。AN2690是一种新的含硼抗真菌剂，可用于治疗甲癣。甲癣主要由皮肤癣菌引起，皮肤癣菌是一类栖息于皮肤，毛发和指甲上的真菌，是引起其他皮肤真菌感染的原因，如脚癣。体外：AN2690对真菌具有最强的活性，特别是针对皮肤真菌T.rubrum和T.mentagrophytes，即导致甲癣的主要真菌病原体。此外，AN2690被鉴定为具有独特的体外抗皮肤病活性，在角蛋白存在下维持这种活性，以及人类指甲的极好渗透。

应用^[8][9]

AN-2690(抗真菌）可用于研究真核亮氨酰-tRNA合成酶的转移后的编校功能。

亮氨酰-tRNA合成酶(LeuRS)具有多条编校途径，其转移后编校结构域位于插入活性中心的长的连接肽链1(Connective Peptide 1,CP1）结构域。美国Anacor制药公司筛选出一种编号为AN2690的广谱抗真菌药5-fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborole，它使酵母LeuRS的氨基酰化活力下降,丧失转移后的编校。

生物化学与结构生物学的研究证实，该化合物与位于酶的CP1结构域的tRNA的3’末端共价结合，其作用靶点是真菌LeuRS的CP1结构域(Science,2007,316,1759-1761)。基于真核来源的贾第虫LeuRS（GlLeuRS）的结构和功能的研究，研究和比较了GlLeuRS和人胞质LeuRS（hcLeuRS）存在于CP1中一个称为真核专一的插入片段1（Eukarya-Specific Insertion 1,ESI）的元件，发现ESI参与氨基酸活化、tRNA氨基酰化和转移后编校反应，但不影响转移后编校反应编校的特异性。

研究揭示出GlLeuRS的转移后编校功能是其C-端的tRNA结合结构域和CP1结构域协同作用的结果。AN2690不影响GlLeuRS的tRNA亮氨酰化活力和转移后的编校活力，而影响hcLeuRS的这两种活力。这说明GlLeuRS与hcLeuRS的CP1结构域有细微的差异。在GlLeuRS的CP1结构域中引入关键的突变点则可以恢复AN290抑制两种活力的作用。发现LeuRS的结构在进化过程中逐渐变化，随之其功能也相应微调；GlLeuRS与hcLeuRS的CP1结构域的差异将为针对GlLeuRS的编校活性结构域为靶点设计治疗贾第虫病的专一药物提供依据，而该药物应该对人细胞无影响。

参考文献

[1]Proteasome Inhibitors in Cancer Therapy:Lessons from the First Decade.Robert Z.Orlowski,Deborah J.Ku.Clinical Cancer Research.2008

[2]Bortezomib inhibits nuclear factor-kappaB dependent survival and has potent in vivo activity in mesothelioma.Sartore-Bianchi Andrea,Gasparri Fabio,Galvani Arturo,Nici Linda,Darnowski James W,Barbone Dario,Fennell Dean A,Gaudino Giovanni,Porta Camillo,Mutti Luciano.Clinical cancer research:an official journal of the American Association for Cancer Research.2007

[3]Boron-containing inhibitors of synthetases.Stephen J.Baker,John W.Tomsho,Stephen J.Benkovic.Chemical Communications.2011

[4]Proteasome Inhibitors:A Novel Class of Potent and Effective Antitumor Agents.Julian Adams,Vito J.Palombella,Edward A.Sausville,Jill Johnson,Antonia Destree,Douglas D.Lazarus,Jochen Maas,Christine S.Pien,Samuel Prakash,Peter J.Ellio.Cancer Research.1999

[5]Bortezomib Sensitizes Pancreatic Cancer Cells to Endoplasmic Reticulum Stress-Mediated Apoptosis.Steffan T.Nawrocki,Jennifer S.Carew,Maria S.Pino,Ralph A.Highshaw,Kenneth Dunner,Jr.,Peng Huang,James L.Abbruzzese,David J.McConk.Cancer Research.2005

[6]Enhanced chemosensitivity to CPT-11 with proteasome inhibitor PS-341:implications for systemic nuclear factor-kappaB inhibition.Cusack JC Jr,Liu R,Houston M,et al.Cancer Research.2001

[7]Incorporating bortezomib into the treatment of lung cancer.Davies Angela M,Lara Primo N,Mack Philip C,Gandara David R.Clinical cancer research:an official journal of the American Association for Cancer Research.2007

[8]A phase I/II study of bortezomib and capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with taxanes and/or anthracyclines.P.Schmid,D.Khnhardt,P.Kiewe,S.Lehenbauer-Dehm,W.Schippinger,R.Greil,W.Lange,J.Preiss,N.Niederle,P.Brossart,W.Freier,S.Kmmel,H.Van de Velde,A.Regierer,K.Possinger.Annals of Oncology.2008

[9]Reversibility of symptomatic peripheral neuropathy with bortezomib in the phase III APEX trial in relapsed multiple myeloma:impact of a dose-modification guideline.Richardson Paul G,Sonneveld Pieter,Schuster Michael W,Stadtmauer Edward A,Facon Thierry,Harousseau Jean-Luc,Ben-Yehuda Dina,Lonial Sagar,Goldschmidt Hartmut,Reece Donna,BladéJoan,Boccadoro Mario,Cavenagh Jamie D,Boral Anthony L,Esseltine D.British Journal of Haematology.2009