1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的一锅法制备与重结晶纯化

背景技术

近年来，对苯基哌嗪类化合物的结构一活性关系(Structure Activity Relationship SAR)的研究表明，该类化合物具有不同程度5-羟色胺受体阻断活性,并且将该部分与其它部分载体相结合则可使化合物具有中枢或外周降压活性,1-(3-甲氧苯基)哌嗪是苯基哌嗪类抗高血压药物的主要中间体，也是抗病毒药物乐特莫韦的重要中间体，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐是其盐酸盐的形式，目前1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法存在着反应时间长、操作复杂、容易产生副产物以及产品的纯度低等问题。基于此，本文将探索一种一锅法制备1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，并通过重结晶得到高纯度的产品。

制备方法^[1]

取一只洁净的 500mL单口圆底烧瓶，依次加入3- 甲氧基苯胺（59.2g，0.40mol）、二氯代二乙醇胺盐酸盐（71.4g， 0.40mol）、Cs2CO3（65.2g，0.2mol）、叔戊醇（150mL）， 油浴缓慢加热使固体全部溶解，继续加热至回流反应30h，反应结束后冷却至室温过夜，经过滤、洗涤、干燥后得到1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐粗产物。

重结晶：取4只干燥、洁净的100mL圆底烧瓶，编号为1、2、3、4，分别向4只圆底烧瓶中加入10g 1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐粗产品和30mL叔戊醇，油浴加热至回流，待1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐粗产品完全溶解后，通过控制降温速度，得到不同重结晶条件下的纯产物(下表)。

由上表可以看出,第一组1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐重结晶的降温速约为30℃/min,在0min-45min内温度由102℃降温至10℃，重结晶产率为81.5%;第二组重结晶的降温速约为20℃/min，在0min-60min内温度由102℃降温至10℃，重结晶产率为82.9%;第三组重结晶的降温速约为18℃/min,在0min-90min内温度由102℃降温至10℃，重结晶产率为85.1%;第四组重结晶的降温速约为15℃/min，在0min-120min内温度由102℃降温至10℃，重结晶产率为84.3%。

通过气相色谱，第三组1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐重结晶的产物的纯度为100%;通过'H-NMR 表征了产物1-(3-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的结构,1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.87(brs,1H),7.20(t,1H),6.53-6.51(m,2H),6.45(s,1H),3.79(s,3H),3.50-3.49(m,4H),3.40-3.39(m，4H)。

参考文献

[1]王荣周,刘世元. 一锅法制备 1-（3- 甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐[J]. 中国化工贸易,2020(35):125,127.