恩格列净杂质4的合成

介绍

恩格列净杂质4是恩格列净在贮藏过程中与空气中的氧气反应产生的，它属于恩格列净羰基杂质(化合物IV)，对恩格列净的质量及疗效有重大影响。

图一 恩格列净杂质4

合成

恩格列净杂质4的制备分为以下三步：

(1)化合物Ⅱ的制备

将30g恩格列净溶于180ml二氯甲烷中，加入33.9g N‑甲基吗啉和0.39g 4‑二甲氨基吡啶。加毕，降温至0℃，滴加33.3g乙酸酐。滴毕室温反应2h，向体系中加入碳酸氢钠水溶液搅拌至无气泡后，分层，水相用60ml二氯甲烷萃取,合并有机层，分别使用盐酸、水和盐水洗涤，有机层合并，50℃减压浓缩至干得到37.06g化合物Ⅱ，收率95.70％，纯度98.58％。

(2)化合物Ⅲ的制备

将35.0g化合物式Ⅱ溶于260ml二氯甲烷和35ml饮用水，加入38.10g过氧单磺酸钾和6.83g溴化钾，置于光照下25℃反应，溶液由红色变为浅黄色后继续反应2h；反应完毕，向反应液中加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分层，有机层水洗后干燥；减压浓缩至干得到 33.47g油状物；硅胶柱层析提纯，正己烷/乙酸乙酯体积比为4:1～3:1收集产品，收集液45 ℃水浴减压浓缩干，得28 .95g白色固体。加入800ml异丙醇，60℃水浴溶清后搅拌析晶2h，过滤，湿品50℃干燥得23.69g化合物Ⅲ，收率66 .20％，纯度98 .27％；

(3)化合物Ⅳ的制备

20g化合物Ⅲ，加入80ml四氢呋喃以及20ml甲醇，搅拌溶清，滴加4.0g一水合氢氧化锂/60ml水混合溶液，控温25℃以下，滴毕，25～30℃反应4h，反应完毕后向体系中加入60ml水和100ml二氯甲烷，搅拌分层，48ml二氯甲烷萃取水层，盐水洗涤有机层，合并有机层，45℃减压浓缩至干得14.03g化合物Ⅳ，即恩格列净杂质4，收率95.53％，纯度97.15％[1]。

图二 恩格列净杂质4的合成

参考文献

[1]江苏德源药业股份有限公司,南京德源药业有限公司.一种恩格列净杂质的制备方法:202311849184.4[P].2024-04-26.