4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶的合成

介绍

4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶外观为白色至类白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于DMSO、DMF等极性有机溶剂，难溶于非极性溶剂。它可以作为核苷类药物中间体，用于合成抗疱疹病毒、流感病毒药物，它还可以参与构建DNA/RNA合成抑制剂，干扰肿瘤细胞增殖。

图一 4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶

合成

将一个装有机械搅拌器和回流冷凝器的2升三颈圆底烧瓶在100°C下干燥，并在N2下冷却至25°C。加入甲醇（260mL），然后加入甲醇钠的甲醇溶液（25重量%，670mL，3.10mol）。将所得溶液冷却至0°C。一次性加入甲氧基丙二酸二甲酯（151 g，0.930 mol），然后加入甲脒乙酸酯（100 g，0.96 mol）。将温度保持在10°C以下。然后将所得悬浮液在0°C下搅拌30分钟，回流1小时。将所得悬浮物冷却至0°C，用浓HCl（250 mL）淬灭30分钟，在此期间温度保持在低于10°C。在5°C下继续搅拌30分钟。然后过滤悬浮液。将滤饼重新悬浮在水中（1000mL）并回流，直至获得近乎澄清的溶液。趁热过滤溶液。将滤液冷却至0-5°C并搅拌1小时。通过过滤收集固体沉淀，用冷甲醇（500 mL）洗涤，并在50°C的真空烘箱中干燥1小时，得到白色固体状4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶（96.2 g，73%收率）。C5H6N2O3的精确质量计算值：142.0，LCMS m/z=143.2（m+H+）；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ3.63（s，3H），7.81（s，1H），11.75（br s，2H）[1]。

图二 4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶的合成

在0°C下，将5 g（6.2 mmol）盐酸甲脒少量加入到一个单颈烧瓶中，该烧瓶含有30 ml无水乙醇和90 ml浓度为1.7 mol/l的乙醇乙醇钠溶液。在环境温度下搅拌约20分钟，然后滴加8.5ml甲氧基丙二酸二甲酯。搅拌保持16小时。然后用纯乙酸将反应混合物酸化至pH值在4至5之间，然后在环己烷存在下浓缩至干。刺穿后，将获得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷-甲醇（85-15）和2%水-乙酸的混合物洗脱。得到9.5g含有少量乙酸钠盐的预期产物。薄层色谱：Rf=0[硅胶，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇（85-15）和2%的水-乙酸。获得9.5克含有少量乙酸钠盐的预期产物4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶。薄层色谱：Rf=0[硅胶，洗提剂：二氯甲烷/甲醇（85—15）和3%的水-醋酸[2]。

图三 4,6-二羟基-5-甲氧基嘧啶的合成2

参考文献

[1]Current Patent Assignee: ARENA PHARMACEUTICALS - US2009/286816, 2009, A1

[2]Current Patent Assignee: GALAPAGOS - US2006/52398, 2006, A1