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SAG(Hedgehog/Smoothened激动剂)

发布日期:2019/5/20 10:40:07

背景[1-7]

SAG(Hedgehog/Smoothened激动剂)是一种有效的Smo receptor激动剂,能够活化Hedgehog信号通路,Kd值为59 nM。Sonic hedgehog信号通路在发育过程中很重要,例如背腹神经管模式,神经干细胞增殖以及神经元和神经胶质细胞存活。Shh还涉及成体海马神经发生的调节。

最近,Shh通路的非肽基Smoothened激活剂已被确定。这项研究的目的是调查氯苯并噻吩分子,Smo激动剂(SAG),已被证明可以激活Shh信号通路,在神经发生和神经元存活的体外和体内模型的影响。

体外实验显示SAG诱导Gli1 mRNA的表达增加,Shh信号的转录靶标和介质。体外实验还表明,低纳摩尔浓度的SAG诱导神经元和神经胶质前体的增殖,而不影响新生细胞的分化模式。与Shh相反,SAG不会在神经元培养中诱导神经毒性。SAG和Shh处理也促进了新生神经细胞在脑室内给予成年大鼠后在齿状回中的存活。SAG和类似化合物代表有吸引力的分子,将被开发用于治疗疾病,其中刺激新神经细胞的生成和存活将是有益的。SAG在Hh途径中的Ptch1下游起作用,并抵消Smo的环巴胺抑制。

SAH诱导SHI-LIT2细胞中萤火虫荧光素酶的表达,EC50为3 nm,然后抑制在较高浓度下的表达。在表达SCO-1细胞的SMO中,SAG产生SAG/SMO复合物的表观解离常数(Kd)为59 nm。Survivin和Purimin Valle对Shh/PTC1下游SMO功能的影响。在CD-1小鼠中,单独使用SAG(1.0 mM)或NELL-1(600μg/ml)可以在4周和8周时增加骨形成,但两种成分组合后(SAG+NELL-1)的骨形成明显增加。这两种化合物的组合显示出新骨形成的显着增加,伴随着缺陷血管形成的增加。SAG(15,17或20mg/kg,i.p.)主要诱导轴前多指畸形。

最高的SAG剂量在大约有效。80%的胚胎和增加Gli1和Gli2 mRNA在肢芽中的表达,其中Gli1 mRNA是最高的。Hedgehog-Smoothened(Hh-SMO)信号通路是一条高度保守并且在胚胎发育时期起关键作用的信号通路。在正常人体内,组织Hh配体表达关闭,PTCH与SMO结合抑制SMO的活性,导致该通路通常处于关闭状态。多项研究表明,Hh-SMO信号通路在多种肿瘤中重新激活,如皮肤基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、胰腺癌等。因此,阻断肿瘤细胞中的Hh-SMO信号通路将是人类治疗肿瘤的一个新的有效手段。

应用[8][9]

SAG(Hedgehog/Smoothened激动剂)可用于研究Smoothened信号通路对细胞增殖与凋亡的影响:

在胚胎发育、组织分化过程中起调控作用的信号通路同样在肿瘤发生的过程中发挥着重要的作用,其中包括EGFR信号通路、TGF—β信号通路、Sonic hedgehog信号通路、Wnt信号通路、Notch信号通路等在动物发育中起重要作用的信号通路,都在肿瘤中发现了突变。“控制脊椎动物胚胎发育的信号通路可能与人类肿瘤的发生有关”这一观点的提出,为肿瘤发生机制的研究提供了新的方向。

Sonic hedgehog信号通路是人类胚胎发育过程中调控细胞增殖和组织分化的重要信号通路。Sonic hedgehog信号通路主要由分泌型信号糖蛋白Sonichedgehog(Shh)配体、跨膜蛋白受体patched(Ptc)和另一跨膜蛋白smoothened(Smo)组成的复合物,以及下游转录因子Gli蛋白(Gli1、Gli2、Gli3)组成。

近年来,研究发现人类多种肿瘤的发生发展与Sonic hedgehog信号通路的异常激活密切相关。如在基底细胞癌、小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、髓母细胞瘤、胃癌、食道癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌等肿瘤中均可发现Sonic hedgehog信号通路关键成员的突变或异常表达。同样在结直肠癌组织中也发现了Sonic hedgehog信号通路的关键成员Shh、Ptc的高表达,体外细胞实验提示外源性Shh能促进结肠上皮细胞和肿瘤细胞的增殖,而抗Shh抗体能抑制结肠上皮细胞和肿瘤细胞的增殖。

参考文献

[1]Sonic Hedgehog–dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer[J].Richard Douard,Stéphane Moutereau,Pascal Pernet,Mihelaiti Chimingqi,Yves Allory,Philippe Manivet,Marc Conti,Michel Vaubourdolle,Paul-Henri Cugnenc,Sylvain Loric.Surgery.2006(5)

[2]Two Sides of the Same Coin:Wnt Signaling in Neurodegeneration and Neuro-Oncology[J].A.Caricasole,A.Bakker,A.Copani,F.Nicoletti,G.Gaviraghi,G.C.Terstappen.Bioscience Reports.2005(5-6)

[3]Hedgehog Signalling in Prostate Regeneration,Neoplasia and Metastasis[J].Patrick C.Walsh.The Journal of Urology.2005(4)

[4]Expression of Sonic hedgehog pathway genes is altered in colonic neoplasia[J].AncaOniscu,Roberta MJames,Robert GMorris,ScottBader,Roger DGMalcomson,David JHarrison.J.Pathol..2004(4)

[5]Hedgehog signalling in colorectal tumour cells:Induction of apoptosis with cyclopamine treatment[J].DavidQualtrough,AndreaBuda,WilliamGaffield,Ann C.Williams,ChristosParaskeva.Int.J.Cancer.2004(6)

[6]Wnt Proteins in Mammary Development and Cancer[J].Keith R.Brennan,Anthony M.C.Brown.Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia.2004(2)

[7]Notch and cancer:Best to avoid the ups and downs[J].Ivan Maillard,Warren S Pear.Cancer Cell.2003(3)

[8]Hedgehog signal transduction:recent findings[J].Kent Nybakken,Norbert Perrimon.Current Opinion in Genetics&Development.2002(5)

[9]朱达坚.Smoothened(Smo)siRNA对结肠腺癌Lovo细胞Smo基因表达及细胞增殖与凋亡的影响[D].南方医科大学,2008.