重组牛MIG/CXCL9

背景^[1-7]

Recombinant Bovine MIG/CXCL9(重组牛MIG/CXCL9)是将牛MIG/CXCL9的基因导入大肠杆菌表达体系中并大量诱导表达的重组蛋白。

CXCL9是由属于CXC趋化因子家族的IFN-γ诱导的T细胞化学引诱物，并且它也被称为γ干扰素（MIG）诱导的单核因子。CXCL9与另外两种名为CXCL10和CXCL11的CXC趋化因子密切相关，并且它们都通过与趋化因子受体CXCR3相互作用引发其趋化功能。

CXCL9是一种细胞因子，它影响参与免疫和炎症反应的细胞的生长，运动或活化状态以及活化T细胞的趋化性。重组牛CXCL9含有104个氨基酸，其是单个非糖基化多肽链。牛CXCL9与绵羊和人CXCL9具有92％和72％的序列同一性。MIG/CXCL9体内主要由IFN-γ刺激的巨噬细胞和神经胶质细胞产生，体外则可由内皮细胞、粒细胞等在IFN-γ和TLR配体协同作用下产生。

CXCL9的受体CXCR3为七次跨膜的G蛋白偶联受体。CXCL9对激活的T淋巴细胞和肿瘤浸润淋巴细胞具有趋化作用，但是对粒细胞和单核细胞没有作用。CXCL9是缺乏ELR结构域的趋化因子α亚家族的成员，最初被鉴定为小鼠巨噬细胞中的淋巴因子激活基因。CXCL9基因在巨噬细胞和中枢神经系统的原代神经胶质细胞中特异性地响应IFN-γ而被诱导。

已显示CXCL9是活化的T淋巴细胞和TIL的化学引诱物，但不是中性粒细胞或单核细胞的化学引诱物。人CXCL9 cDNA编码125个氨基酸残基的前体蛋白，其具有22个氨基酸残基的信号肽，其被切割以产生103个氨基酸残基的成熟蛋白。CXCL9具有延长的羧基末端，含有大于50％的碱性氨基酸残基，并且比大多数其他趋化因子更大。

应用^[8][9]

重组牛MIG/CXCL9可用于癌症模型化疗研究：

MIG(CXCL9)是γ-干扰素诱导单核细胞产生的小分子蛋白质,属于趋化因子α-亚家族(CXC家族)。CXC趋化因子根据其氨基端是否含谷氨酸-亮氨酸-精氨酸基序(ELR motif)又分为ELR~+和ELR~-两大类。

ELR~+的趋化因子主要有白介素8(IL-8)、生长相关基因(GRO-α、β、γ)、粒细胞趋化蛋白(GCP-2)等,在体外、体内实验中都证实能趋化炎性细胞迁移、诱导炎症反应、促进新生血管生长;相反不含ELR基序的CXC趋化因子(ELR~-),主要包括PF-4、IP-10(CXCL10)、MIG(CXCL9),却能抑制由ELR~+趋化因子、成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)诱导的新生血管生长;另外MIG(CXCL9)和IP-10(CXCL10)还能活化并趋化效应淋巴细胞,如T淋巴细胞、NK细胞;研究证实给予荷瘤小鼠注射MIG(CXCL9)重组蛋白,能抑制肿瘤新生血管生长,增强抗肿瘤免疫,从而有效地控制肿瘤生长。

小剂量“节拍式化疗”(metronomic chemotherapy)是化疗的一项新策略,通常为每周给予1～2次,甚至每天给予显著低于耐受剂量的药物。“节拍化疗”作用的靶点主要是新生血管内皮细胞,因此又叫“抗血管化疗”(antiangiogenic chemotherapy)。这种化疗策略毒副反应低,可以克服化疗耐药,与靶向生物治疗联合,如新生血管生长抑制剂、信号传导抑制剂、肿瘤疫苗、基因治疗策略等,能产生增强或协同作用。

参考文献

[1]CXCR3 and CCR5 Positive T-Cell Recruitment in Acute Human Renal Allograft Rejection[J].Ulf Panzer,Rüdiger R.Reinking,Oliver M.Steinmetz,Gunther Zahner,Ulrike Sudbeck,Susanne Fehr,Benjamin Pfalzer,AndréSchneider,Friedrich Thaiss,Matthias Mack,Stefan Conrad,Hartwig Huland,Udo Helmchen,Rolf A.K.Stahl.Transplantation.2004(9)

[2]The role of monocyte chemoattractant protein-1 in orthotopic liver transplantation[J].C.Moench,A.Uhrig,A.W.Lohse,G.Otto.Transplantation Proceedings.2003(4)

[3]Early versus late acute rejection episodes in renal transplantation[J].Yvo W.J.Sijpkens,Ilias I.N.Doxiadis,Marko J.K.Mallat,Johan W.de Fijter,Jan A.Bruijn,Frans H.J.Claas,Leendert C.Paul.Transplantation.2003(2)

[4]Chemokine and chemokine receptor gene expression indicates acute rejection of human cardiac transplants1[J].Nader M.Fahmy,Mohamad H.Yamani,Randall C.Starling,Norman B.Ratliff,James B.Young,Patrick M.McCarthy,Jingyuan Feng,Andrew C.Novick,Robert L.Fairchild.Transplantation.2003(1)

[5]Time course of upregulation of fibrogenic growth factors and cellular infiltration in a rodent model of chronic renal allograft rejection[J].H.L.Pilmore,Y.Yan,J.M.Eris,A.Hennessy,G.W.McCaughan,G.A.Bishop.Transplant Immunology.2002(4)

[6]Chemokines as novel therapeutic targets in inflammatory diseases[J].Maureen N.Ajuebor,Mark G.Swain,Mauro Perretti.Biochemical Pharmacology.2002(7)

[7]Expression of growth arrest–specific gene 6 and its receptors in a rat model of chronic renal transplant rejection[J].Jian L.Yin,Helen L.Pilmore,Yi Q.Yan,Geoffrey W.McCaughan,G.Alex Bishop,Brett D.Hambly,Josette M.Eris.Transplantation.2002(4)

[8]DIFFERENTIAL EXPRESSION OF CHEMOKINES AND CHEMOKINE RECEPTORS SHAPES THE INFLAMMATORY RESPONSE IN REJECTING HUMAN LIVER TRANSPLANTS1[J].Sarah Goddard,Ann Williams,Clare Morland,Shixin Qin,Ron Gladue,Stefan G.Hubscher,David H.Adams.Transplantation.2001(12)

[9]张汝.MIG/CXCL9基因治疗联合化疗抗肿瘤实验研究[D].四川大学,2005.