2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的合成与应用

发布日期:2025/6/3 9:04:48

简述

2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物的分子式为C₇H₈ClNO，分子量为157.59752，是合成药物雷贝拉唑的中间体。常温常压下，2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物表现为白色粉末，部分物性数据如下：密度1.19g/cm³，熔点103-105°C，沸点338.5°C，蒸气压0.346Pa at 25℃，闪点158.5°C。

2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物.jpg

合成工艺

为了改进传统2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物合成过程存在的问题，研究人员对该物质的合成工艺进行了改进：以2,3-二甲基吡啶为原料，经氧化(钨酸钠为催化剂，双氧水为氧化剂，收率96.5%)，硝化(65%的浓硝酸为硝化剂，收率86.3%，纯度99.0%)及氯化(乙酰氯为氯化剂，收率86.8%，纯度98.6%)三个主要步骤可制得2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物，总收率72.2%[1]。

应用

自从质子泵抑制剂(PPIs)临床应用以来，胃酸相关性疾病的治疗进入了新的时期。雷贝拉唑(rabeprazole，商品名Pariet)是继奥美拉唑、兰索拉唑后的第二代质子泵抑制剂，主要成分是右旋雷贝拉唑钠，由日本卫才公司(Eisai Co.,Ltd)成功开发，广泛应用于消化系统疾病的治疗[2]。本篇所述2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物是合成该药物的重要中间体，对雷贝拉唑的工业生产具有重要意义。

具体地，以2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物为起始原料进过氯化，重排，水解，取代4步反应得到2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶盐酸盐，在碱性条件下与巯基物缩合得到硫醚2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基疏}-1 H-苯并咪唑，最后采用Sharpless不对称氧化可制得雷贝拉唑，该合成工艺为该药物的合成研究提供了依据[3]。

此外，文献还报道了一种雷贝拉唑杂质的合成方法。具体地，以2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物和2-氯苯并咪唑为原料通过八步反应实现目标物质的的合成。相应合成过程工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。制备得到的雷贝拉唑杂质对雷贝拉唑进行质量，安全性和效能科学评价提供了重要依据，并且雷贝拉唑杂质药理活性好，可开发用于治疗各种原因引起的活动性十二指肠溃疡，良性活动性胃溃疡，幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡的药物，具有重要的应用价值[4]。