一种2-羟基-丁酸酮的制备方法

背景技术

2-羟基-丁酸酮又称α‑羟基‑γ‑丁内酯，是一种非常重要的医药中间体，近年来在新药合成和材料开发中被广泛应用，其合成方法研究也逐渐被重视。目前制备2-羟基-丁酸酮主要有以下几种策略：一个是以苹果酸为原料在2,2‑二甲氧基丙烷中经对甲苯磺酸催化保护羧基、α‑羟基，硼烷还原β‑羧基，对甲苯磺酸催化脱保护基、内脂化四步反应合成2-羟基-丁酸酮，该方法试剂价格高，收率低，成本高，不适合用于2-羟基-丁酸酮的大量制备；另一个是以丙烯酸甲酯、1,3‑二氧五环、氧气为原料，在N‑羟基邻苯二甲酰亚胺、醋酸钴催化下先合成α‑羟基丙酸甲酯‑γ‑ 缩醛，再在对甲苯磺酸和铑催化剂的联合作用下合成2-羟基-丁酸酮，该方法需要高压设备，催化剂容易中毒，反应条件苛刻；还有使用氯化锡催化1,3‑二羟基丙酮和甲醛直接转化为2-羟基-丁酸酮的方法，该方法试剂和反应条件虽然简单，但反应需要微量水不好控制。因此开发新的方法来简捷高效、成本低廉的制备2-羟基-丁酸酮对于新药合成和材料开发有重要意义。

制备方法

将10g外消旋苹果酸加入50ml干燥的四氢呋喃中，在0℃下依次滴加11mL丙酮、15g三氟化硼乙醚，然后继续搅拌反应1小时，再慢慢升至室温，继续反应过夜。反应完成后将反应液浓缩至干，加入100mL二氯甲烷溶解，然后用冰的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体I 12.5g，白色固体。

将12.5g中间体I溶于100ml干燥的四氢呋喃中，分批加入硼氢化钠3.4g，然后将反应液冷至0℃，慢慢滴加12.7g三氟化硼乙醚，加完升温至60℃反应过夜。反应完成后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得中间体II 10.9g，油状液体。

将10.9g中间体II溶于50ml干燥的甲苯，然后加入对甲苯磺酸一水合物130mg，室温搅拌约3～5小时，TLC点板跟踪至反应完全。然后依次用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得6.8g 2-羟基-丁酸酮粗品，再经减压蒸馏提纯得2-羟基-丁酸酮纯品，无色油状液体。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ＝4.48(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H)，4.33(td,J＝9.1,2.1Hz,1H)，4.19‑4.13(m,1H)，2.56‑2.49(m,1H)，2.24‑2.13(m,1H)，1.96(bs,1H)。

参考文献

[1]中国科学院福建物质结构研究所. 一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法:CN202110179967.0[P]. 2021-06-11.