美罗培南中间体的性质与制备

简介

美罗培南，又名美洛培南，英文名：Meropenem，化学名：(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)- 5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮双环[3.2.0] 庚-2-烯-2-羧酸三水合物，最早由Dainippon Sumitomo Pharma和阿斯利康公司研制开发， 并于1995年首先在意大利上市。作为碳青霉烯类抗生素的重要成员之一，美罗培南不仅具有良好的化学稳定性、对-β内酰胺酶及肾脱氢肽酶稳定等特点，而且对重症及多重耐药菌感染如呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染等的治疗效果极佳，当前在全球应用广泛，市场前景广阔^[1]。溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷是一个关键的美罗培南中间体，化学名为3-(2-溴代-1-氧代丙基)-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己烷]-4(3H)-酮，属于美罗培南系列中间体，主要用于美罗培南母核的合成。

理化性质

美罗培南中间体，又名溴丙酰螺笨并噁嗪环己烷，英文名：3-(2-Bromo-1-oxopropyl)-spiro[2H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan]-4(3H)-one，CAS号：158299-05-9，分子量：352.223，密度：1.5±0.1 g/cm3，沸点：485.0±45.0°C at 760 mmHg，分子式：C16H18BrNO3，熔点：73-75ºC，闪点：247.1±28.7°C，淡黄色结晶粉末，2-8℃，存于惰性气体中。

制备方法^[2]

邻羟基苯甲酰胺(20g,0.15mol)和环己酮(29.4g,0.30mol)的混合物于室温搅拌下缓慢通入干燥HCI气体，室温搅拌30min后升温至40℃反应6h，期间不断缓慢通入干燥HCI气体。反应毕冷却至室温，得含2反应液。

向上述反应液中加入吡啶(15.8g，0.20mol)和甲苯(200ml)，5~10℃滴加2-溴丙酰溴(43.4g,0.20mol)，滴毕于65℃反应3~4h。加入水(200ml)，分出有机相。无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余棕色油状物溶于异丙醇(30ml)，冷却后过滤，得白色固体3为美罗培南中间体(45.8g, 79.9%)，mp73.8~75.6℃(文献收率：80.0%，mp74~76℃)。

参考文献

[1]新乡海滨药业有限公司. 一种美罗培南中间体4-BMA的制备方法:CN201610812495.7[P]. 2018-09-28.

[2]张玲,刘毅,刘玲,等. 1β-甲基碳青霉烯双环母核的合成[J]. 中国医药工业杂志,2010,41(12):891-894. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2010.12.003.