氯沙坦钾的药理作用

概述^[1]

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。氯沙坦钾是由默克公司开发上市的代口服非肽类血管紧张素II受体抑制剂，现已在全球70多个国家作为临床治疗药物广泛应用。氯沙坦钾为血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂，可以阻断内源性及外源性的血管紧张素II所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩，醛固酮释放等作用)。可选择性地作用于AT1受体，不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)，不影响血管紧张素II及缓激肽的代谢过程。临床上用于治疗原发性高血压，是抗高血压的一线用药，其药效强、作用时间长、耐受性好、具有极少发生干咳不良反应的优点，同时还具有对肾脏的保护作用机制。

药理作用^[2]

本品是非肽类血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(AT₁型)拮抗剂，在体内部分转化为有活性的羟酸代谢物(E-3174)，对AT₁的亲和力是母体的10倍。本品及活性代谢物能阻滞血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用和醛固酮作用，其机理主要是阻断许多组织中如血管和肾上腺中血管紧张素Ⅱ的AT₁受体。与血管紧张素Ⅱ结合抑制血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，醛固酮分泌，使肾素-血管紧张素活性降低，结果使血压下降。与ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂不同，本品不阻断缓激肽活性，不会引起咳嗽、血管神经性水肿，也不会引起血清尿酸浓度升高，55%E-3174从肾中清除。但认为对肾功能损伤的患者不需要调整药物剂量。本品口服易吸收，血药浓度1小时达峰，代谢物E-3174在3～4小时达峰。β半衰期分别为2.1小时和6.9小时。在肝内代谢。

适应证^[2]

用于治疗高血压病、充血性心力衰竭。目前一般作为不能耐受ACEI时替代治疗。用于减慢伴有肾病和高血压的2型糖尿病患者的肾病进程。

制备^[3]

一种新的制备氯沙坦钾的方法，以2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基与对溴苄溴为原料，经过烷基化反应，得到中间体2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基，中间体经过硼氢化钠还原得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇，再由中间体与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过SUZUKI反应得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇(6)，中间体6再经过脱保护得到氯沙坦钾(1)。

步骤a：2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基的制备

在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000ml四口烧瓶，加入2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基2g，二氯甲烷，搅拌溶解，降温。在-10-0℃(例-10℃，-5℃，-3℃，0℃)，滴加2.5g对溴苄溴的二氯甲烷溶液；加毕，在0-10℃下，继续反应4到5小时，TLC显示原料基本消失；加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基4.2g。粗产品无需进一步纯化，直接进行下一步。

步骤b：2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制备

将步骤1的产物溶于150ml的无水甲醇中。将溶液冷却至0°C，再搅拌下缓慢加入硼氢化钠(一个小时)，直到亚胺反应完，在溶液中加入40ml的水，将溶液在真空中蒸发，在所剩液体中加入700ml水和100ml二氯甲烷，用盐酸将溶液酸化至PH6。分离两相，取油相干燥并蒸出二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇4g。

步骤c：2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制备

0.5g三苯基磷溶于500ml无水四氢呋喃，通过鼓氮气来除去其中的氧气。0.4g醋酸钯加入到上述溶液，搅拌30min，搅拌过程中不停地鼓氮气来除氧。2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇4g，2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸2.4g，碳酸钾7g投入上述反应液中，通过鼓氮气来除去反应液中混杂的氧气，加热回流48小时。反应结束，冷却过滤，滤液反复用用去离子水来洗涤。将有机相减压浓缩，析出固体。所得固体为2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇12g。

步骤d：2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制备

在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000ml三口烧瓶中，加入步骤3的产物12g，四氢呋喃(600ml)及盐酸(37％，70ml)，搅拌溶解，有白色固体析出；加热至60℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节PH＝6.9-7.0，减压浓缩。残余溶液用2mol/L的盐酸调节PH＝2-3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到白色固体。所得固体为2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇8g，即氯沙坦。

步骤e：氯沙坦钾的制备

将步骤4中的氯沙坦加入到500mL的乙腈中，形成悬浮液，搅拌后加入KOH85％的水溶液15mL，搅拌15-20min得到澄清的溶液，通过共沸蒸馏出去水分。接下来继续滴加乙腈，知到水的含量小于0.1％。静置结晶，过滤，得到氯沙坦钾7.9g。

主要参考资料

[1] CN200510061984.5氯沙坦钾滴丸及其制备方法

[2] 医师案头用药参考

[3] CN200910028362.0一种氯沙坦钾新的制备方法