2-溴-3-羟基-6-甲基吡啶的合成

介绍

2-溴-3-羟基-6-甲基吡啶的化学式为C6H6BrNO，外观为浅黄色至棕色固体，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。其分子结构中含羟基和吡啶环，兼具酸性和碱性，可与酸成盐，也可参与酯化、醚化及亲电取代反应。它是合成抗组胺药、抗菌药物及农药的重要中间体，也可用于制备含吡啶结构的荧光探针或有机光电材料。

图一 2-溴-3-羟基-6-甲基吡啶

合成

路线一：将5-羟基-2-甲基吡啶（10.9g，100mmol）溶解在145吡啶（400mL）中。将溶液冷却至0°C，缓慢加入146溴（16 g，100 mmol）。将获得的混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，减压浓缩滤液。向残余物中加入118碳酸氢钠（200 mL）溶液，用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以除去溶剂。残余物用石油醚/乙酸乙酯（3/1，50mL）洗涤并过滤。滤饼在空气中干燥。滤液在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=6/1至2/1）纯化。将所得产物与上述滤饼合并，得到化合物2-溴-3-羟基-6-甲基吡啶（12.2g，浅黄色固体）。产量：65%[1]。

路线二：向5-羟基-2-甲基吡啶（8.80 g，80.6 mmol）的125 mL吡啶溶液中滴加溴（14.18 g，88.7 mmol）的50 mL吡啶溶液。加料完成后，反应混合物的温度升至40°C。1小时后，在真空下除去吡啶，将所得固体悬浮在水（200mL）中并搅拌过夜。收集固体并干燥，得到所需产物，为棕色固体（8.05g，53.1%收率）[2]。

图二 2-溴-3-羟基-6-甲基吡啶的合成

路线三：将5-羟基-2-甲基吡啶制成钠盐后与[2-(氯甲氧基) 乙基] 三甲基硅烷反应，得到2-(三甲基硅基) 乙氧基甲基醚。在-78°C的乙醚溶液中，再与正丁基锂（nBuLi）发生溴锂交换反应，区域选择性地生成2-锂化合物，再与碘甲烷反应，以 70% 的产率得到关键化合物6-溴-2-甲基-3-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲氧基} 吡啶）。之后将6-溴-2-甲基-3-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲氧基} 吡啶）与格氏试剂，在Kumada反应条件下，以二氯 [1,3-双 (二苯基膦基) 丙烷]镍（II）（NidpppCl2）为催化剂进行反应。这些产物经甲醇解和水解反应，可得到3-吡啶醇衍生物，除了SEM醚基团和乙烯缩醛基团发生水解外，原酸酯基团也会水解，且初级生成的3,5-二羟基环己酯会在反应条件下转化为甲酯，最终得到目标化合物2-溴-3-羟基-6-甲基吡啶[3]。

图三 2-溴-3-羟基-6-甲基吡啶的合成的合成2

参考文献

[1]Current Patent Assignee: BEIJING INNOCARE PHARMA TECHNOLOGY - US2019/185472, 2019, A1

[2]Current Patent Assignee: INCYTE SAN DIEGO - US2003/83357, 2003, A1