维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的一种制备方法

背景技术

盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药。2011年1月美国食品药品管理局(FDA) 批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年人中重度抑郁症(MDD)，与现有临床抗抑郁药物比较，盐酸维拉佐酮具有起效快，安全性高，对患者没有性功能障碍副作用等特点。5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯是盐酸维拉佐酮合成的重要中间体。

作为制备盐酸维拉佐酮的关键中间体，5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备方法较多，文献Bioorganic&Medicinal Chemistry 22(2014)4924-4934报道了以水杨醛为起始原料,经硝代、环合、还原、取代制备得目标产物的方法。该方法是较常用的合成5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备方法，该方法存在反应时间长，提纯困难，收率不高等问题。

专利CN102964323A报道以对取代哌嗪苯酚为起始原料，经付克酰基化、环合、氨解制备5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的路线，该合成路线在付克酰基化反应步骤中需要用到氮气保护，在氨解过程中需要加压反应，不利于放大生产。

现有技术中制备维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，大多采用5-硝基水杨醛为起始原料，经环合、取代等工序制备目标产物。在环合工艺中存在反应时间长，收率不高及后处理繁琐等问题，因此需要寻求操作更简便，收率更高的合成方法。

制备方法

1、在反应瓶中加入6-硝基香豆素19.1g,三氯甲烷200ml,冰水浴冷却下,控温在0-20℃滴加液溴16.7g。反应完毕，加入饱和碳酸钠水溶液200ml,搅拌、分层,分取有机层，无水硫酸钠干燥后过滤,减压浓缩得3,4-二溴-6-硝基色满-2-酮33.0g,收率94%。

2、将3,4-二溴-6-硝基色满-2-酮35.1g加入反应瓶中，加入乙醇500ml,加热回流反应1小时。反应完毕，加入三乙胺25ml,加热回流反应8小时。反应完毕,减压浓缩回收乙醇,浓缩除去大部分乙醇后,加入水250ml,用0.1mol/L盐酸调节pH=6-7,过滤,滤饼水洗,真空干燥得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯21.6g,两步收率92%

3、将5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.0g加入反应瓶中,加入乙醇300ml,加入5%钯炭2g,用氢气置换两次，控制氢气压力为0.3-0.5MPa,10-30℃加氢反应3小时,反应完毕，过滤,滤液减压浓缩至干得5-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯17.1g,收率98%。

4、将5-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.0g、二(2-氯乙基)胺盐酸盐20.0g、碳酸钠20g、异丙醇300ml加入反应瓶中,加热50至60°C搅拌反应4小时,过滤出去不溶物,滤液减压浓缩除去大部分溶剂,加入水200ml,二氯甲烷200ml搅拌萃取。滤液减压浓缩浆状物后过滤,固体转真空干燥箱40至50°C干燥 8小时,得成品5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯约22.7g,收率85%,纯度 98.9%,MS:275.13 (M+H⁺)。

参考文献

[1]连云港恒运药业有限公司. 维拉佐酮中间体5-（1-哌嗪基）-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯合成方法:CN201710754759.2[P]. 2021-03-05.