2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶的制备与应用

2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶，英文名：2,4-dichloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine，CAS号：90213-66-4，分子量：188.01，密度：1.7±0.1 g/cm3，沸点：306.2±24.0°C at 760 mmHg，分子式：C6H3Cl2N3，熔点：247-250°C，闪点：167.7±8.5°C，结晶性固体，溶于DMSO、乙酸乙酯和甲醇。

制备方法

2L三口烧瓶中，装有温度计、冷凝器，加入306g三氯氧磷，166g四乙基氯化铵，升温至100℃，分批加入151g 2,4-二羟基-7H吡咯[2,3-D]嘧啶，升温至110℃，保温反应12小时，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃。配制10%的氢氧化钠溶液2升，缓慢滴加反应液萃灭，析出固体，抽滤、烘干，得成品2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶140g，收率74.5%。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：12.79(s,1H)，7.94-7.24(m,1H)，6.66(ddd,J=5.3,3.5,1.7Hz,1H)^[1]。

应用

1、专利CN202011562176.8介绍了一种托法替布中间体及其制备方法，实施例1的步骤1关于中间体II的制备：在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入中间体I 2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶(30.0g)，甲苯(300mL)，DMAP(0.5g)，DIPEA(24.75g)，氮气置换。将Boc2O(38.0g)溶于甲苯20ml中，于0-20°C滴加至三口烧瓶中，滴加完成后在20-30℃搅拌反应3小时，依次向反应液中加入300ml甲苯，5%盐酸水溶液(300ml)，分出有机相，用水(300mL)洗涤一次，有机相置换成正庚烷、析晶，过滤、减压干燥，得到中间体II重量43.84g，纯度99.0%，收率95.3%^[2]。

2、专利CN201810008040.9介绍了流感病毒复制抑制剂的合成，实施例35步骤2)中间体2,4-二氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成：将2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶(500mg,2.66mmol)溶于DMF(5mL)中，在0℃下向其中加入NaH(60%,130mg,3.19mmol)并在此温度搅拌30分钟，然后再加入碘代异丙烷(904mg,5.32mmol)，加完后将混合物转移至室温继续搅拌过夜。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)得到标题化合物为黄色固体(460mg,75%)^[3]。

参考文献

[1]安庆博曼生物技术有限公司. 四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法:CN201911110141.8[P]. 2020-04-03.

[2]上海科胜药物研发有限公司,浙江华海药业股份有限公司. 一种托法替布中间体及其制备方法:CN202011562176.8[P]. 2022-07-01.

[3]广东东阳光药业有限公司. 流感病毒复制抑制剂及其用途:CN201810008040.9[P]. 2018-07-13.