甲基睾丸素的作用及制备

概述^[1-2]

甲基睾丸素是一种雄性激素药物，临床上主要用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其正常功能，也用于女性的功能性子宫出血与迁移性乳腺癌，同时也可用于合成丙酸甲基睾丸素等其他高级雄性激素药物，市场巨大。甲基睾丸素的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得的关键中间体—醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经肟化、贝克曼重排、酸水解、格氏反应、碱水解、奥氏氧化等六步反应制得。

作用^[3]

本品能促进男性性器官及副性征的发育、成熟；对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功能；促进蛋白质合成及骨质形成，刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白增加。临床用于男性性腺机能减退症、无睾症、隐皋症、月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、老年性骨质疏松症、小儿再生障碍性贫血。

用法和用量^[3]

男性雌激素缺乏症：开始每日30～100mg，维持量为每日20～60mg，舌下含服。

月经过多或子宫肌瘤：每次5～10mg，一日2次，舌下含服，每月剂量不可超过300mg。

子宫内膜异位症：每次5～10mg，一日2次，连用3～6月，舌下含服。

老年性骨质疏松症：每日10mg，舌下含服。

小儿再生障碍性贫血：每日1～2mg/kg，分1～2次服。

制备^[1]

甲基睾丸素的制备方法，即以4-雄烯二酮（简称4AD）为原料，先合成醚化物，次合成格氏物，再合成甲基睾丸素：

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g4AD，200ml乙醇，80ml原甲酸三乙酯，2g对甲苯磺酸，保温于20～25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2%，重量收率101.6%。

B、格氏物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入35g镁粉，350ml四氢呋喃，搅拌，保温于45-50℃通入120g溴甲烷，通完后继续搅拌反应4～6小时，直至镁粉基本消失，得格氏试剂备用；在另一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，500ml甲苯，搅拌升温至50～55℃，慢慢滴加上述备好的格氏试剂溶液，约1-1.5小时滴完，再继续保温搅拌反应2～3小时，TLC检测反应终点，反应完后慢慢滴加2N盐酸至pH为2-3，滴完后继续水解反应2-3小时，TLC检测水解完全，反应完后降温至20-25℃，分水，200x2自来水洗涤，减压浓缩至近干，回收溶剂并处理套用。再在上述残夜中加入600ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，然后加入500ml纯净水，继续蒸出约150ml含乙醇50-60%的溶剂，再将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得格氏物94.6g，HPLC含量99.2%，重量收率94.6%。

C、甲基睾丸素的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g格氏物，500ml甲苯，搅拌，慢慢升温至60～65℃，滴加30%盐酸溶液240ml，约1.5～2小时滴完，滴完后保温反应4～5小时，反应完后，降温至20-25℃，分水，2x200ml自来水洗涤，然后减压蒸馏，回收约90~95%的甲苯，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得甲基睾丸素粗品87.5g，HPLC含量98.5%，收率87.5%。将上述粗品溶入500ml酒精中，加入5g活性炭，加热回流1.5-2小时，降温至55-60℃，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约88-90%酒精，再将体系降温至-5～0℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤液回收溶剂与母液料套用，滤饼用少量50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得甲基睾丸素81.6g，HPLC含量99.2%，重量收率81.6%。

主要参考资料

[1] CN201610800810.4甲基睾丸素的制备方法

[2] 米非司酮联合甲基睾丸素治疗子宫肌瘤180例疗效观察

[3] 临床医护用药手