2-氯噻唑-4-甲酸乙酯的制备与应用

2-氯噻唑-4-甲酸乙酯，英文名：Ethyl 2-chloro-1,3-thiazole-4-carboxylate，CAS号：41731-52-6，分子量：191.635，密度：1.4±0.1 g/cm3，沸点：283.9±32.0°C at 760 mmHg，分子式：C6H6ClNO2S，闪点：125.5±25.1°C，室温下储存。

制备方法

游离碱2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯（306mg,1.78mmol）和CuCl（238mg,2.4mmol）悬浮在浓盐酸（8ml）中，然后该混合物在盐/冰浴中冷却。将NaNO2（166mg, 2.4mmol）的预冷水溶液（2ml）加入上述混合物中，持续10分钟。将混合物加热至室温1小时，再搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯（3×10 ml）提取水层。合并乙酸乙酯层并用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，并在真空中除去溶剂，得到2-氯噻唑-4-甲酸乙酯。收率：251mg，74%；LC/MS tr 1.06min；MS(ES⁺)m/z 192,194(M+H)；¹H NMR(250MHz,CDCl₃)：δ1.41(t,3H)，4.43(q,2H)，8.08(s,1H)^[1]。

合成应用

1、专利CN202110360835.8含氮杂芳类衍生物的合成，其中，实施例8中第一步中间体：叔-丁基(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酸酯的制备，将乙基2-氯噻唑-4-甲酸乙酯(9.0g,46.97mmol)溶于150mL甲醇中，室温搅拌，加入NaBH4(7.1g,分三批加入)，搅拌直至原料消失。然后，将反应液缓慢加入搅动的食盐水中，淬灭反应液，将其中的溶剂蒸出，乙酸乙酯萃取(200mL)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，柱层析(乙酸乙酯/石油醚=3:1)纯化得到无色油状液体目标产物(2-氯噻唑-4-基)甲醇(4.2g,产率60%)^[2]。

2、杜邦公司在专利CN200680027100.7实施例30介绍了一种杀菌剂甲酰胺的合成，N-甲基-2-[4-[[5-甲基-3_-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-1-哌嗪基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘基]-4-噻唑甲酰胺(化合物 220)的制备，步骤A：1,1-二甲基乙基4-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]-1-哌嗪羧酸酯的制备：将1,1-二甲基乙基1-哌嗪羧酸酯(1.86g,10mmol)、2-氯噻唑-4-甲酸乙酯(1.92g,10.0mmol)、二氨杂双环十一烯(1.5mL,10mmol)和催化量的碘化钾(2mg)溶于10mL无水二甲亚砜中，加热至80℃，并保持16小时。在搅拌下将该热溶液缓慢逐滴加入200mL冷水中。反应混合物用乙醚萃取。所得的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到3.23g黄色油状物，静置后固化。将固体从乙醚/己烷中重结晶，得到1.0g标题化合物，为淡黄色晶体，该化合物的纯度足以用于后续反应^[3]。

参考文献

[1]RICHARD ANTHONY BORMAN,ROBERT ALEXANDER COLEMAN,KENNETH LYLE CLARK,等. EP2 receptor agonists:US11019133[P]. 2005-09-22. 

[2]上海翰森生物医药科技有限公司,江苏豪森药业集团有限公司. 含氮杂芳类衍生物的盐及其晶型:CN202110360835.8[P]. 2021-10-12. 

[3]杜邦公司. 杀真菌甲酰胺:CN200680027100.7[P]. 2008-07-23.