4-甲硫基苯乙腈的合成研究

发布日期:2025/3/24 11:27:20

引言

4-甲硫基苯乙腈是合成环氧酶COX2抑制剂、止痛和消炎药物的重要的中间体。广泛用于制备三氮唑和咪唑类化合物。根据文献调研, 其合成路线主要有两条。路线一以对氨基苯乙腈为起始原料, 经重氮化后与乙基黄原酸钾反应生成对乙氧基硫代甲酸苯乙腈, 收率为29%, 然后在甲醇/水溶液中, 碱的作用下水解得到对巯基苯乙腈, 该步收率仅为36%。再经甲基化得到目的产物对甲硫基苯乙腈, 该路线收率低, 难于实现工业化。路线二以对氯苯甲醛为起始原料, 经甲硫醇钠甲硫基化、硼氢化钠还原, 羟基氯化取代和氰基取代等四步反应得到目的产物4-甲硫基苯乙腈。该路线原料易得, 各步反应收率较高, 反应条件温和, 适用于工业化生产, 但所用试剂硼氢化钠价格昂贵, 我们选用多聚甲醛与对甲硫基苯甲醛进行Cannizzaro反应, 得到对甲硫基苄醇, 并在文献的基础上对其它几步反应条件进行了详细的研究。

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4-甲硫基苯乙腈

实验部分

1.1 仪器和药品

对氯苯甲醛，甲硫醇钠，氰化钠为工业品，四丁基溴化铵、甲苯、盐酸等为分析纯；X-4显微熔点测定仪;核磁共振仪，500 MHz (Bruker公司) 。4-甲硫基苯乙腈的制备分为以下4步：

1.2 4-甲硫基苯甲醛的制备

在装有搅拌器, 冷凝管滴液漏斗的500 mL的四口反应瓶中, 加入水 (73.6 g, 4 mol) 和甲苯200 mL。加入甲硫醇钠23.1 g (0.33 mol) 和1 g四丁基溴化铵, 升温至60 °C。在此温度和氮气的保护下, 滴加42 g (0.30 mol) 对氯苯甲醛的甲苯 (120 mL) 溶液, 滴加时间约为20～40 min。反应物在80～100 °C条件下反应3 h。冷却至室温, 静止分层, 有机层用水 (3×100 mL) 洗涤, 无水硫酸镁干燥, 减压除去溶剂甲苯, 得淡黄色油状物42.8 g, 收率94.0%。文献[5]收率92%。

1.3 4-甲硫基苯甲醇的合成

将98 g (0.64 mol) 的对甲硫基苯甲醛溶于250 mL的无水乙醚溶液中, 冷却至温度为10～15 °C, 滴加19.8 g (0.52 mol) 硼氢化钠的无水乙醚 (750 mL) 溶液, 滴加时间为2～3 h。滴加完后, 升至室温继续反应5 h。将反应物倾入300 mL水中, 分出乙醚层, 有机层用无水硫酸镁干燥, 浓缩, 粗品用正己烷重结晶, 得85.1 g白色固体, mp:39～42 °C, 收率为86.2%。1H NMR (CDCl3) , δ/×10-6:7.22～7.28 (4H, m) ;4.60 (2H, s) ;2.48 (3H, s) ;2.18 (1H, s) 。 (文献[6]mp:38～40°C, 收率76%) .

1.4 4-甲硫基氯苄的合成

在氮气的保护下, 将78.7 g (0.5 mol) 的4-甲硫基苯甲醇溶于150 mL的甲苯溶剂中, 滴加130 g (1.3 mol) 的浓盐酸, 反应物在50～60 °C的条件下反应, 用TLC跟踪反应, 当4-甲硫基苯甲醇的浓度小于0.1%时, 停止反应, 分出水层, 水层用甲苯萃取, 合并甲苯层, 浓缩得淡黄色油状物84.5 g, 收率98%。1H NMR (CDCl3) , δ/×10-6:7.33 (2H, d) ;7.26 (2H, d) ;4.57 (2H, s) ;2.50 (3H, s) 文献收率[4]收率95%。

1.5 4-甲硫基苯乙腈的合成

将31.5 g (0.64 mol) 的氰化钠溶于150 mL的二甲亚砜溶液中, 滴加91.40 g (0.53 mol) 对甲硫基氯苄的150 mL二甲亚砜溶液, 在室温条件下, 反应2～3 h。反应完成后, 加入饱和氯化钠溶液200 mL, 反应液用乙酸乙酯 (3×100 mL) 萃取, 用饱和氯化钠溶液洗涤, 无水硫酸镁干燥, 过滤浓缩得淡黄色固体4-甲硫基苯乙腈，粗品用异丙醇重结晶得80.5 g, 收率93.1%。mp:44～45 °C。1H NMR (CDCl3) , δ/×10-6:7.24～7.26 (4H, m) ;3.71 (2H, s) ;2.48 (3H, s) 。 (文献[2]:mp:35～36°C, 收率89%) [1]。

结论

(1) 以对氯苯甲醛、甲硫醇钠、氰化钠等为主要原料, 经甲硫基取代、醛基还原、盐酸氯化和氰基取代四步合成了4-甲硫基苯乙腈, 并用IR,1H NMR对产品进行了表征。

(2) 对4-甲硫基苯乙腈的合成工艺进行了详细研究, 其最佳反应条件为:4-甲硫基氯苄与氰化钠的摩尔比为1∶1.2, 反应温度为85°C, 反应时间为8 h, 4-甲硫基苯乙腈收率为93.1%。以四丁基溴化铵为相转移催化剂, 4-甲硫基苯甲醛的收率为94%, 甲醛还原4-甲硫基苯甲醛的效果较好, 4-甲硫基苯甲醇的收率大于78.5%。

(3) 该方法原料易得价廉, 操作简单, 成本低, 收率高, 易于工业化生产。