二氟甲基 (2-吡啶基)砜：一种新型高效的醛酮偕二氟烯基化试剂

发布日期:2025/3/24 9:04:33

背景

在有机合成领域，将氟原子或含氟基团引入有机分子能够显著改变其物理、化学和生物性质，偕二氟烯烃便是其中一类具有重要应用价值的化合物。它不仅具有高亲电性，其氟原子还可通过加成 - 消除机制被亲核试剂取代，是合成众多重要分子的关键中间体，在药物研发等领域发挥着重要作用。《Difluoromethyl 2-Pyridyl Sulfone: A New gem-Difluoroolefination Reagent for Aldehydes and Ketones》一文聚焦于一种全新的偕二氟烯基化试剂——二氟甲基 (2-吡啶基)砜，详细阐述了其在醛酮偕二氟烯基化反应中的应用及相关特性。

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二氟甲基 (2-吡啶基)砜

现有研究

此前，制备偕二氟烯烃的方法虽多，但大多存在一些弊端。例如，Wittig型反应需使用低沸点或有毒试剂，且对反应条件要求苛刻；经典 Julia 反应则需要多步操作。因此，开发一种更简洁、高效且适用范围广的偕二氟烯基化方法成为研究的重要方向。在这样的背景下，二氟甲基 2 - 吡啶基砜（3）的出现为该领域带来了新的突破。研究人员在探索含氟砜和亚砜亚胺的独特合成应用过程中，发现二氟甲基 (2-吡啶基)砜具有独特的反应活性。当以叔丁醇钾（t -BuOK）为碱，使其与茴香醛反应时，能以 76% 的产率得到 1-(2,2 - 二氟乙烯基)-4 - 甲氧基苯（8a）。通过优化反应物比例，8a的产率可进一步提升至86%。这一发现表明，在该反应条件下发生了Julia - Kocienski型的一步偕二氟烯基化反应，这在偕二氟烯基化反应研究中尚属首次。

实验研究

为了考察该反应的普适性和底物范围，研究人员在优化后的反应条件下（反应物摩尔比3/7/t-BuOK = 1.0:1.2:1.8），对多种醛酮与二氟甲基 (2-吡啶基)砜的反应进行了研究。结果显示，各类醛酮与它反应均能顺利生成相应的偕二氟烯烃，产率良好至优异。该方法对羰基化合物上的多种取代基具有较好的耐受性，这一优势使其超越了传统的Wittig型偕二氟烯基化反应。研究还发现，含有供电子基团的醛反应产率略高于含吸电子基团的醛；对于可烯醇化的醛7h，即便使用LiHMDS抑制副反应，产率仍然较低。此外，该反应对脂肪族和芳香族酮同样适用，能生成结构多样的偕二氟烯烃。例如，之前使用有毒的CF32Hg试剂制备二氟烯烃时产率较低（≤41%）。在合成凝血酶抑制剂 SSR182289A 的中间体时，该方法以84%的产率胜出，优于此前报道的 Wittig 型反应（61% 产率）。

而且，试剂二氟甲基 (2-吡啶基)砜是一种稳定的结晶固体，反应的有机副产物吡啶-2-醇可溶于水，这些特性使得该偕二氟烯基化反应操作更加简便。研究人员还将该方法应用于潜在的类固醇裂解酶抑制剂 ——21,21-二氟-3-羟基-20-甲基孕甾-5,20-二烯的合成中。以往使用（二氟甲基）二苯基氧化膦从孕烯醇酮醋酸酯制备的产率仅为20%，而采用 3/LiHMDS/THF/HMPA 体系，可直接从未保护的孕烯醇酮以 57% 的产率得到产物。研究人员还制备了其他三种二氟甲基杂芳基砜，并探究其在偕二氟烯基化反应中的活性。令人惊讶的是，在与2 -萘甲醛 7g 的反应中，在相似反应条件下，砜的活性低于二氟甲基2-吡啶基砜。其中，而PTSO₂CF₂H和TBTSO₂CF₂H几乎不反应，然而试剂二氟甲基 (2-吡啶基)砜反应却能以 92%的分离产率得到烯烃。这种非氟化杂芳基砜与二氟甲基砜在Julia-Kocienski烯基化反应中活性的显著差异，此前从未有过报道。

潜在机制

研究人员推测，二氟甲基 (2-吡啶基)砜的高反应活性可能是由于其形成的2-PySO2CF2阴离子在四种HetSO2CF2阴离子（Het = 2-Py，BT，PT 和 TBT）中，对羰基化合物具有最强的亲核性。根据实验结果，研究人员提出了该偕二氟烯基化反应的可能机制。在碱性条件下，二氟甲基 (2-吡啶基)砜与羰基化合物先发生缩合反应生成加合物重排形成相对稳定的亚磺酸盐[1]。