2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的合成及其衍生化

背景技术

2,4-二氯-5-嘧啶甲醛是重要的医药中间体，2,4-二氯-5-嘧啶甲醛可以与水合肼反应生成2-氯吡唑并嘧啶，2-氯吡唑并嘧啶是一种重要的新药中间体，2,4-二氯-5-嘧啶甲醛可以继续反应生成2-氯吡唑并嘧啶，其醛基可以氧化成羧酸，2 ,4-位的氯可以发生亲核取代反应生成嘧啶衍生物。

目前报道的2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的合成方法主要有以下几种：1、以2,4-二氯-5-溴(碘)嘧啶为起始原料，通过与格氏试剂或丁基锂反应后，再与DMF，甲酸甲酯或N-甲酰基吗啉反应获得2,4-二氯-5-嘧啶甲醛，该合成方法中的反应温度一般需要低温-78℃，收率相对较低；2、以尿嘧啶为起始原料，通过与甲醛在氢氧化钡催化下反应生成5-羟甲基尿嘧啶，进一步通过氧化剂二氧化锰氧化获得尿嘧啶-5-甲醛，然后经三氯氧磷反应三步反应得2,4-二氯-5-嘧啶甲醛，三步反应摩尔收率在45%，重量收率33.2%。本文将提供一种操作性好，收率高，可工业化的新2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制备方法，并介绍其应用于衍生物的合成。

合成方法

1、2,4-二羟基-5-嘧啶甲醛的合成

500L三口烧瓶中，装有温度计、冷凝器，投入11.2g尿嘧啶，加入60g的DMF，缓慢滴加15.4g二氯亚砜，控温40℃以下，滴加完毕，升温反应，温度控制35～40℃之间，HPLC跟踪，原料反应完全。抽滤，固体用石油醚淋洗密封备用。

2、2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的合成

将上述2,4-二羟基-5-嘧啶甲醛加入到76.5g三氯氧磷中，升温至80℃反应，HPLC跟踪，30±5分钟，反应完全，将体系倒入500g冰水中，甲苯萃取，饱和氯化钠洗涤5次，浓干得到2,4-二氯-5-嘧啶甲醛产物8.1g。该产物稳定性较差，要现制现用，或者冲氮气冷冻保存。

衍生化

2 ,4-二氯-5-嘧啶甲醛7.75g溶解于100ml四氢呋喃中，3g三乙胺，滴加水合肼（80%）5g，室温反应1小时，TLC跟踪原料反应完全，浓干，加入100ml二氯甲烷，水洗浓缩，过柱子得到产品2-氯吡唑并嘧啶4.6g，收率68%。

参考文献

[1]安庆博曼生物技术有限公司. 2,4-二氯-5-嘧啶甲醛及其衍生物的制备方法:CN201911110142.2[P]. 2020-03-24.