3-溴-4-氟苯甲酸的制备与应用

3-溴-4-氟苯甲酸，英文名：3-Bromo-4-fluorobenzoic acid，CAS号：1007-16-5，分子量：219.008，密度：1.8±0.1 g/cm3，沸点：306.6±27.0°C at 760 mmHg，分子式：C7H4BrFO2，熔点：138-140°C(lit.)，闪点：139.2±23.7°C，白色至淡黄色晶体粉末，常温常压下稳定，避免氧化物接触。

制备方法

将亚氯酸钠(6.78g,75mmol)和4-氟-3-溴苯甲醛(24.63mmol)溶于1:1 THF/水(100mL)，在50℃下剧烈搅拌5小时。加入EtOAc (250mL)和1N HCI(50mL)，分离各层。将有机层用水洗涤(3x50mL)，然后用0.5M Na2CO3萃取(10x50mL)。合并碱性水层，缓慢用浓HCl酸化，同时搅拌，使羧酸产物沉淀出来。过滤收集3-溴-4-氟苯甲酸固体，在高真空下干燥过夜(4.93g,91%)^[1]。

应用^[1~3]

1、专利CN03816116.8实施例319中，将3-溴-4-氟苯甲酸溶于氯仿(30mL)，加入浓硫酸。连接回流冷凝器与烧瓶，将溶液加热至55°C。历经1小时分3批加入叠氦化钠(2.36g，36.45mmol)。4小时后，加入另外的硫酸(10mL)和叠氨化钠(1g)，将反应物在55°C下搅拌16小时。将混合物转移到经过冷却的大烧瓶中，用5N氨氧化钠缓慢猝灭硫酸。调节溶液至pH~8，用DCM萃取水溶液(5x30mL)。将有机萃取液经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到3-溴-4-氟-苯基胺暗褐色油(2.2g,95%)，放置后固化。

2、专利CN202410049530.9介绍了二氢噁二嗪酮化合物的合成，其中实施例12中，将3-溴-4-氟苯甲酸(5g,22mmol)、二甲羟胺盐酸盐(2.46g,25mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.27g,27mmol)、1-羟基苯并三唑(3.72g,27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10mL,57mmol,d=0.742g/mL)溶于二氯甲烷(75mL)中，反应液室温反应过夜。反应液冷却至室温并加水(150mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次,有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚=2:1)纯化得到黄色液体3-溴-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.1g,收率52%)。

3、专利CN202311463618.7实施例26关于5‑((5‑环丙基萘‑1‑基)氨基甲酰基)‑2‑氟苯甲酸的制备步骤一，将5‑环丙基萘‑1‑胺26a(300mg,1.6mmol)和3‑溴‑4‑氟苯甲酸(467mg,2.1mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，再依次加入1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐(408mg,2.1mmol)和4‑二甲氨基吡啶(20mg,0.16mmol)，加毕，反应液升温至30℃搅拌2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测显示反应完全。冷却，加水(6mL)淬灭，有白色固体析出，吸走有机相，残余物加甲醇(3mL)溶解，超声打浆得白色固体，白色固体再用水(8mL)打浆得白色固体3‑溴‑N‑(5‑环丙基萘‑1‑基)‑4‑氟苯甲酰胺(400mg,收率64％)。

参考文献

[1]三维药物公司. 新颖的噻吩脒、其组合物和治疗补体－介导疾病与病症的方法:CN03816116.8[P]. 2005-09-07.

[2]上海超阳药业有限公司. 二氢噁二嗪酮化合物及其应用:CN202410049530.9[P]. 2024-04-19.

[3]华东师范大学,苏州中科新药篮生物医药科技有限公司. 芳基酰胺化合物、包含其的药物组合物及其用途:CN202311463618.7[P]. 2024-05-14.