硝酸布康唑的药理作用

背景及概述^[1][2]

咪唑类抗真菌药物近年发展十分迅速，硝酸布康唑(butoconazolenitrate)的化学名为1-[4-(4-氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)硫]丁基]-1H-咪唑硝酸盐。硝酸布康唑分子式：C19H17Cl3N2S·HNO3，相对分子质量474.79。基本理化性质：硝酸布康唑为白色至微黄色的结晶或结晶性粉末，无臭。在甲醇、乙醇、丙酮中微溶，在乙醚、水、0.1mol·L-1盐酸溶液中几乎不溶。熔点：160～164℃，熔融时同时分解。酸布康唑适用于治疗外阴阴道念珠菌病，但其详细抗真菌活性的机制还不清楚；推测其作用机制与其他咪唑类衍生物一样，是通过抑制类固醇的合成而起作用。咪唑类通常通过抑制羊毛甾醇向麦角甾醇的转化，最后引起真菌细胞膜脂质组成的改变。细胞膜结构的改变引起细胞渗透性的变化，最终引起真菌细胞渗透性失常或生长抑制，即抑制甾类物质的合成。不过，本品在体内对白念珠菌的作用优于其他已上市的同类药物。

药理作用^[1]

硝酸布康唑的抗菌谱与其他咪唑类化合物类似。对革兰阳性细菌具有抗菌活性，对革兰阴性细菌无活性，对曲霉属真菌和念珠菌抗菌活性良好。体外对念珠菌属、毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属有抑制作用，对一些革兰阳性细菌也有一定抑制作用。临床上对白念珠菌、热带念珠菌等引起的阴道感染高度有效。小鼠白念珠菌感染模型研究表明，硝酸布康唑的体内抗真菌活性优于咪康唑溶液(商品名：达克宁)、1%克霉唑(商品名：凯妮汀)和10万U·g-1制霉菌素(商品名：米可定)。剂量-效应实验显示，0.25%布康唑与4%咪康唑的药理活性相似。

药动学^[1]　

从阴道给予氚标记的布康唑，约5%放射性物质从肾脏和消化道排出，其中经肾脏、消化道各占一半。从阴道回收到93%的放射性物质，加上尿液和大便排出5.5%，几乎回收到所有放射性物质。妇女阴道内给予2%布康唑乳膏，平均药物回收量为1.7%(1.3%～2.2%)，血浆中原型药物和其代谢物的达峰时间为12～24h，峰浓度为相当于放射当量13.6～18.6ng·mL-1。单剂量给予含布康唑100mg的标准或缓释乳膏5g后，用高效液相色谱(HPLC)法测定标本中布康唑的含量，观察阴道中能够检测到硝酸布康唑的时间长度。研究开始2d内，两试验组受试者阴道中均有布康唑存在。缓释组阴道中能够检测到布康唑，第3天7例，第4天5例，第7天1例。标准组仅第3天1例，之后均无药物存留。分析这些数据表明，标准乳膏的平均阴道滞留时间为2.57d，缓释处方则为4.20d。

毒理作用 ^[1]

国外大量临床试验表明，本品具有较好的安全性，对人体的心血管系统、呼吸系统和神经系统未见明显的不良影响。

1. 急性毒性　

大鼠灌胃给予布康唑后，有低至中等的急性毒性作用，对大鼠的半数致死剂量(LD50)为1720mg·kg-1。初步的急性毒性研究(单剂量给药)表明，硝酸布康唑无明显毒性，灌胃或腹腔注射后，小鼠LD50分别>3200mg·kg-1或>1600mg·kg-1；大鼠LD50分别>3200mg·kg-1(雄性)、1720mg·kg-1(雌性)或940mg·kg-1。

2. 长期毒性　

实验动物灌胃给予布康唑后，仅引起肝脏酶活性的轻微变化，以及肾脏对毒性作用的细胞变化。

3. 致突变作用

通过多项实验研究，包括Ames实验、酵母基因转换实验、CHO细胞的染色体畸变实验、CHO/HGPRT点突变实验、小鼠微核实验和大鼠显性致死实验等，表明硝酸布康唑无致突变作用。采用Ames法评价硝酸布康唑的致突变性，所用菌株分别为鼠伤寒沙门菌TA-1535、TA-1537、TA-1538、TA-98、TA-100和酿酒酵母D4菌株，所有菌株均添加经三氯联苯诱导的大鼠肝微粒体酶。每皿含硝酸布康唑0.1，1.0，10.0或100.0μg(鼠伤寒沙门杆菌实验)，或硝酸布康唑0.1μg(酿酒酵母D4菌株实验)剂量下，未检测到致突变作用。而在500μg(鼠伤寒沙门杆菌实验)或1～500μg(酿酒酵母D4菌株实验)剂量下，硝酸布康唑对所有鼠伤寒沙门杆菌和酿酒酵母菌均具有杀菌作用。

4.生殖毒性　

1）对生育能力的影响　

家兔或大鼠灌胃给予硝酸布康唑30或100mg·kg-1·d-1(分别相当于3，10倍人体剂量)，未见生育力受损。

2）对受孕的影响　

妊娠大鼠于器官形成期阴道内每日给予硝酸布康唑6mg·kg-1，引起吸收率增加，胎数减少，未见致畸现象。在此剂量下，大鼠血清中布康唑浓度为临床上阴道用药治疗剂量下人血清中药物浓度的130～353倍。妊娠大鼠在胎鼠器官形成期灌胃给予50mg·kg-1·d-1(相当于人体剂量的5倍)未见明显不良反应。灌胃给予100，300或750mg·kg-1·d-1(分别为人体剂量的10，30和75倍)，引起胎鼠畸形，表现为腹壁缺损和腭裂，并可引起母体明显的应激反应。然而，在母兔达到应激剂量(150mg·kg-1·d-1，24倍人体剂量)时仔兔未见任何不良反应。类似其他抗真菌药物，布康唑可引起大鼠分娩时难产，但该作用在家兔表现不明显，即使剂量达到100mg·kg-1·d-1(16倍人体剂量)。

临床试验^[1]　

在一项多中心、平行、随机、双盲试验中，比较给予硝酸布康唑乳膏3d和给予咪康唑乳膏(商品名：达克宁)7d的疗效和安全性。共纳入阴道念珠菌病的非妊娠患者271例，每例受试者均于晚上将药物塞入阴道后穹隆。271例受试者均纳入安全性评价，225例纳入疗效评价(布康唑组111例，咪康唑组114例)。疗程结束后8～10d，布康唑组88%患者念珠菌培养呈阴性，咪康唑组为91%；布康唑组临床治愈80%，咪康唑组为82%。疗程结束后13d，布康唑组73%患者仍保持念珠菌培养阴性，咪康唑组为69%，布康唑组78%患者症状未复发，咪康唑组为80%。两组的疗效和安全性相当。由于硝酸布康唑乳膏疗程更短，可增加患者依从性。

从上述临床研究可以看出：本品比咪康唑的用药时间更短，患者的依从性更好，更易于接受。“短程疗法”在临床更受欢迎，这类药品亦逐步取代传统药物，成为主导产品。

安全性^[1]　

本品于1986年在美国首次上市，1995年美国批准其为OTC药物。2%硝酸布康唑阴道乳膏已在美国、加拿大、墨西哥、巴西、西班牙、葡萄牙及安道尔共和国等国认可使用，2%硝酸布康唑阴道乳膏(Gynazole-1)已被21个东欧国家和地区及新加坡认可使用。

制备^[2]

以4-氯苄基氯为起始原料，经Grignard反应、缩合、氯化、缩合、成盐等5步反应制得目标化合物.

1）1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇(2)的制备

反应瓶上装置搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗，冷凝管和滴液漏斗的上口装有氯化钙干燥管。瓶内放置镁粉(12g，0.5mol·L-1)和无水乙醚(200mL)，在滴液漏斗中混合4-氯苄基氯(80g，0.497mol·L-1)和无水乙醚(160mL)。向反应瓶中加入2～3mL苄氯醚混合液，当镁粉表面有气体产生，溶液呈浑浊并有乙醚回流时，开动搅拌，慢慢滴加其余混合液，控制滴加速度，维持乙醚溶液呈微沸状态，加完后继续回流15～20min至镁粉基本消失。将环氧氯丙烷(46g，0.497mol·L-1)与无水乙醚(200mL)混合液在搅拌下自滴液漏斗加到上述制好的格氏试剂中，控制滴加速度，维持乙醚溶液呈微沸状态，约1h滴完。加完后，在温水浴上继续回流1h然后在冰浴冷却下缓缓加入400mL冰冷的10%氯化铵水溶液分解加成产物。收集醚层，用等体积的水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。放置过夜后，滤去硫酸镁，浓缩。减压蒸馏，收集130-135℃/1.5mmHg的馏分，得无色油状液体80g，直接用于下步反应。

2）1-〔4-(4-氯苯基)-2-羟基-丁基〕咪唑(3)的制备

反应瓶中加入咪唑(24g，0.352mol·L-1)和干燥的冷DMF(2000mL)，搅拌下分批加入钠氢(7.9g，0.329mol·L-1)，常温搅拌至无气体产生后，升温至60℃。将化合物2(80g)与DMF(100mL)混合液在搅拌下自滴液漏斗滴加到反应瓶中，控制滴加速度，维持60℃，滴完后继续反应1h，然后向反应液中缓慢加入冷水至固体全部析出。过滤，得到66g化合物3，收率52.8%(以4-氯苄基氯计)，熔点108～110℃。

3）1-〔4-(4-氯苯基)-2-氯-丁基〕咪唑(4)的制备

将化合物3(60g，0.238mol)加入到氯化亚砜(300mL)中，加热到65-70℃，反应1h，减压蒸除氯化亚砜，残留物用二氯甲烷溶解，分别用10%碳酸钾溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，去除硫酸镁后，减压浓缩得到褐色膏状物1-〔4-(4-氯苯基)-2-氯-丁基〕咪唑(4)，直接用于下步反应。

4）1-〔4-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)硫代丁基〕咪唑硝酸盐(硝酸布康唑)的制备

化合物4加入丙酮(1000mL)，2，6-二氯苯硫酚(85g，0.475mol·L-1)，无水碳酸钾(64g，0.46mol·L-1)，加热至回流反应过夜，反应完毕后加入水(1000mL)和乙酸乙酯(1000mL)，分液，乙酸乙酯层分别用饱和碳酸钾溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。去除硫酸镁后，冰浴下滴加65%硝酸，至无沉淀产生。过滤收集固体，用无水乙醇重结晶，得白色晶体81g，收率71.7%，HPLC纯度99.6%，熔点160-162℃。

主要参考资料

[1] 抗真菌新药———硝酸布康唑

[2] 硝酸布康唑的合成