托烷司琼的作用与用途

背景及概述^[1][2]

化疗是癌症治疗的重要手段，而恶心、呕吐是化疗过程中最常见也是对患者影响的不良反应之一。急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、营养缺乏和电解质失衡。长期而言，恶心、呕吐会严重干扰患者的正常生活，加重其对化疗的心理恐惧感，降低其对必要治疗措施的依从性，从而影响到化疗的治疗效果，提高治疗成本，贻误控制肿瘤的时机，直接威胁患者的生命。因此，如何尽可能地预防和减轻化疗诱发的恶心、呕吐，改善患者生活质量，提高治疗依从性，是肿瘤化疗过程中亟待解决的问题。众所周知，恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病，目前化疗仍是治疗恶性肿瘤的主要治疗手段，而伴随的最严重的不良反应之一就是恶心呕吐，同样恶心和呕吐也是术后主要的不良反应之一。随着对呕吐作用机制的研究，不同药理作用的多种止吐药物逐渐上市。早期用于临床的止吐药物主要是多巴胺D2阻断剂和呕吐中枢抑制剂，代表药物是甲氧氯普胺和氯丙嗪等。但由于这些药物严重的神经中枢抑制或锥体外系不良反应，限制了其在临床的广泛应用。随着对5-羟色胺及其受体在呕吐发生中的作用深入研究，相继开发了多种高选择性的5-HT3受体拮抗剂，并逐渐发展成为CINV和PONV治疗的主流用药。

托烷司琼是瑞士诺华研制的一种5-HT3受体拮抗剂，能通过抑制5-HT3受体阻断呕吐的神经反射。其胶囊剂和注射液同时上市，临床上用于预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐，治疗手术后的恶心和呕吐。5-HT3类止吐药的作用决定于其与5-HT3受体的亲和力强弱，与昂丹司琼和格拉司琼相比，托烷司琼的主环结构是吲哚环，更近似与5-HT结构，所以托烷司琼的拮抗作用更强。不仅如此，托烷司琼具有独特的抗焦虑作用，单剂量给药，药效持久，无耐药性，可重复使用，没有锥体外系作用，在剂量范围内可安全用于老年人、肝、肾病功能不全患者及2岁以上儿童。自托烷司琼在我国上市以来，由于其疗效显著，副作用小，无耐药性，在我国应用广泛。对国内10家医院的临床疗效总结表明，无论是实体瘤还是血液恶性肿瘤患者，托烷司琼有效率均在90%以上。

作用与用途^[3]

托烷司琼是一种外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺₃受体的高效、高选择性竞争拮抗剂。某些药物包括化疗药可激发内脏黏膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺(5-HT)，从而诱发伴恶心的呕吐反射。本品能选择性地阻断该反射中外周神经元突触前5-HT₃受体的兴奋，在中枢神经系统内，对调节传入最后区的迷走神经活动的5-HT₃受体可能有直接作用。

药代动力学^[3]

本品口服95%以上被吸收，用药3小时可达血药浓度峰值。其绝对生物利用度取决于剂量，当剂量为5mg时，可达60%，剂量为45mg时，可达100%。70%以上非特异地与血浆蛋白结合。经肝脏代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经尿或胆汁排出。

适应症^[3]

托烷司琼临床用于预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐。

用量与用法^[3]

口服和静脉给药：成人每天5mg，疗程为6天：第1天静脉给药，在化疗前，静脉滴注(5mg溶于100mL生理盐水、林格氏液或5%葡萄糖液中)或缓慢静脉推注。第2～6天口服给药，每日5mg早晨空腹服用。儿童：剂量为0.2mg/(kg·d)，最高剂量为每日5mg。第1天静脉给药：化疗前静脉滴注(5mg药物溶于100mL生理盐水、林格氏液或5%葡萄糖液中)或缓慢静脉推注，第2～6天口服给药。本品也可制成口服液给药，即早晨空腹，自安瓿中取适量本品加橘子汁或可乐稀释后立即服用。

不良反应与注意事项^[3]

1.对本品过敏者、孕妇及哺乳期妇女禁用。

2.高血压未得到控制者慎用。

3.服用本品可引起疲劳和头晕，不宜从事驾驶或机械操作。

4.其他副作用有头痛、便秘、眩晕及胃肠功能紊乱如腹痛和腹泻等。

5.本品与利福平或其他肝酶诱导药物(如苯巴比妥)联用，可使本品血药浓度降低。

6.多次大剂量服用，可有幻视。高血压患者的血压可升高。

剂型^[3]

注射剂：5mg，胶囊剂：5mg。

药物相互作用^[4]

饮食可略为延长本品的吸收。本品与利福平、苯巴比妥等肝酶诱导药同时使用，可加快代谢，故快代谢型者需增加剂量，慢者则不必。西咪替丁等肝酶抑制药对本品血药浓度无明显影响。

临床评价^[5]

Sorbe等报道本品对含顺铂(剂量50～89mg/m²⁾化疗方案引起的急性呕吐完全控制率为63%。

58例恶性肿瘤化疗所致恶心、呕吐者，应用托烷司琼或昂丹司琼8mg分别在同一病人前后2个化疗周期的第1d给药前30min静脉注射，并用地塞米松10mg静脉滴注。结果两药控制急性及迟发性恶心、呕吐的疗效基本相似，均可达81%～100%。本品对强致吐化疗药物顺铂的止吐疗效突出。

制备^[6]

以吲哚-3-甲酸为起始原料，酰氯化后与托品醇钠发生缩合反应，再与盐酸成盐，纯化制得高纯度盐酸托烷司琼，改方法在整个制备过程中，不用分离中间体，操作简便，该方法适合工业化生产。

1）吲哚-3-甲酰氯的制备

于500mL三口瓶内加入20.0g吲哚-3-甲酸、300mL1，2-二氯乙烷和3mL二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下缓慢滴加20mL氯化亚砜，35℃反应4h，蒸除多余的氯化亚砜和1，2-二氯乙烷，加入100mL四氢呋喃(THF)溶解备用。

2）α-托品醇钠的制备

于500mL三口瓶内加入19.0gα-托品醇、100mL乙醇钠溶液(3.2g金属钠溶于100mL无水乙醇)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏得灰白色固体，加入100mLTHF，备用。

3）盐酸托烷司琼的制备

室温下将吲哚-3-甲酰氯的THF溶液缓慢滴加至托品醇钠的THF溶液中，40℃搅拌反应4h，减压蒸馏回收THF，用95%乙醇重结晶，得淡黄色固体，加入70mL无水乙醇，加热溶解，冷却后通入HCl气体，室温搅拌反应30min，抽滤，得盐酸托烷司琼粗品。无水乙醇重结晶，得白色结晶性产品21.2g(，总收率为53.29%，熔点为283～285℃)。

主要参考资料

[1] 托烷司琼不同给药方式对术后镇痛恶心、呕吐的预防作用

[2] CN201110189533.5一种供注射用盐酸托烷司琼药物组合物

[3] 最新全科医师用药手册新

[4] 全实用药物手册

[5] 最新药物手册

[6] 盐酸托烷司琼合成工艺改进