3-氟-5-羟基苯腈的制备及应用

基本信息

3-氟-5-羟基苯腈，英文名：3-Fluoro-5-hydroxybenzonitrile，CAS号：473923-95-4，分子式：C7H4FNO，分子量：137.111，密度：1.3±0.1g/cm3，沸点255.8±25.0°C at 760 mmHg，闪点108.5±23.2°C，为白色固体粉末，室温下保存。常用于有机合成中间体。

制备方法

在氮气作用下，将叔丁醇钾(8.22g,73.3mmol)和四氢呋喃(45mL)混合于反应器1。搅拌下在25-35℃加入苯乙醇(8.60g,70.4mmol)，搅拌10min-0.5h。再将3,5-二氟苯甲腈(10.0g,71.9mmol)和四氢呋喃(35ml)混溶于反应器2在15-25℃下，继续混合搅拌0.5小时，然后冷却到-3-3℃。将反应液1的溶液逐渐分批添加到反应器2中用时至少5h，同时该混合物在温度-3-3℃下继续搅拌15min。继续在-3~5℃温度下将DMF(16.7ml,216mmol)加入上述混合物中，然后分批加入叔丁醇钾(13.7g,122mmol)，同时保持温度低于15℃，在0~15℃条件下搅拌1h，在40~45℃条件下搅拌15h，冷却至0℃，加入30wt%柠檬酸(50.6g,79 mmol)，在20-30℃加入60ml甲苯并搅拌0.5h，分离水溶液，用5wt%的氯化锂(25mL×2)洗涤有机层。用2N NaOH(41.3mL,83mmol)提取所得的有机层。用甲苯(40mL×2)洗涤水层。所得水层用30wt%柠檬酸(23.0g,35.9mmol)酸化至pH=5.5-6.3，形成产品3-氟-5-羟基苯腈浆液。将料浆冷却至15℃，过滤固体，用水(25mL×2)和甲苯/庚烷(25mL)以40:60清洗，然后在20-30℃下真空氮气保护下干燥24h，得到3-氟-5-羟基苯腈(8.64g，产率86%)。¹H NMR(599.90MHz，DMSO-d6)δ：10.72(br,1H,OH)，7.21(ddd,J=8.5,2.4,and1.3Hz,1H,CH)，7.02(m,1H,CH)，6.93(dt,J=10.9and2.3Hz,1H,CH)ppm。¹³C{¹H} NMR(150.85MHz，DMSO-d6)δ：162.66(d,J_CF=245.1Hz,CF)，159.71(d,J_CF=12.4Hz,C)，117.78(d,J_CF=3.9Hz,C)，115.51(d,J_CF=2.8Hz,CH)，112.91(d,J_CF=13.0Hz,C)，109.67(d,J_CF=25.6Hz,CH)，108.20(d,J_CF=23.5Hz,CH)ppm。¹⁹F NMR(564.47MHz,DMSO-d6)δ：-109.96 (t,J_HF=9.8Hz,1F)ppm^[1]。

应用案例

希佩尔・林道综合征(von Hippel-Lindauvon Hippel-Lindau,VHL)是一种罕见的常染色体显性遗传病，通常由VHL胚系突变引起。2021年8月，Belzutifan获FDA批准用于无需立即手术的、与VHL综合征相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管细胞瘤以及胰腺神经内分泌肿瘤。专利CN202211251067.3提供一种Belzutifan的中间体的制备方法，所述制备方法包括式V所示化合物在碳酸钾存在的条件下，在溶剂中与3-氟-5-羟基苯腈发生反应，得到式VI所示化合物(Belzutifan的中间体)，所述方法还可以包括式V所示化合物及其中间体的制备方法。所述Belzutifan的中间体的制备方法具有产率高、安全环保、成本低、反应路线短、操作简单等优点，有利于产业化生产^[2]。

参考文献

[1]MERCK SHARP & DOHME LLC. NOVEL SYNTHETIC PATHWAY TO BELZUTIFAN:US18346315[P]. 2024-01-11. 

[2]南方科技大学坪山生物医药研究院. 一种Belzutifan的中间体的制备方法:CN202211251067.3[P]. 2024-04-30.