2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸在γ-氨基丁酸A型受体成像中的应用

介绍

2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸的化学式为C6H3ClFNO2，分子结构中含有氯原子、氟原子、吡啶结构以及羧酸基团。

图一 2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸

研究背景

γ-氨基丁酸A型受体（GABAA受体）在神经系统中起着重要的调节作用，其表达和分布的变化与多种神经疾病密切相关。正电子发射断层扫描（PET）成像技术通过使用放射性标记的示踪剂，能够无创地检测GABAA受体在体内的分布和表达情况。[11C]Flumazenil（FMZ）作为一种常用的GABAA受体PET示踪剂，已经在多种临床研究中显示出其价值。然而，由于碳-11的半衰期较短（20分钟），[11C]FMZ的生产和使用受到地理位置的限制。相比之下，氟-18的半衰期较长（110分钟），使得氟-18标记的示踪剂可以实现中心生产并进行更广泛的分布，从而为[18F]FMZ的开发提供了可能性。在“The development of potential new fluorine-18 labelled radiotracers for imaging the GABAA receptor”研究中，2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸被用作一种关键的中间体，用于合成新型的氟-18标记GABAA受体示踪剂。通过对其结构的修饰和优化，研究者旨在开发出具有更高亲和力、更好体内稳定性和更优放射化学性质的示踪剂。

化学合成

首先，2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸与乙基5-（甲基氨基甲基）-1H-咪唑-4-羧酸酯通过N,N-羰基二咪唑缩合，生成相应的咪唑基吡啶化合物。随后，在钠氢的作用下，通过关环反应形成目标化合物23，即氟-18标记GABAA受体示踪剂。这一合成路线的选择使得研究者能够有效地引入氟原子和氯原子，从而优化化合物的理化性质和生物学活性。

图二 氟-18标记GABAA受体示踪剂的合成路线

放射性标记

研究者对2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸的氟-18放射化学性质进行了评估。通过使用GE FASTlab™模块，[18F]21被成功合成。在两个实验中，最高的未衰变校正合成产率（EOS）达到了31%。

生物活性评估

通过对一系列化合物的体外结合亲和力测定，研究者发现，2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸的衍生物在GABAA受体上的亲和力表现出了显著的差异，均显示出低纳摩尔级别的亲和力，表明它们具有较高的潜在生物学活性。

结论

该研究通过引入2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸作为关键中间体，成功开发了一系列新型的氟-18标记GABAA受体示踪剂。这些化合物不仅具有较高的体外结合亲和力，而且在放射化学产率方面表现出显著的优越性。未来的研究将集中于这些化合物的体内药代动力学和代谢特性评估，以确定其作为临床PET示踪剂的可行性[1]。

参考文献

[1]Jackson, Alexander; Guilbert, Benedicte B.; Plant, Stuart D.; Goggi, Julian; Battle, Mark R.; Woodcraft, John L.; Gaeta, Alessandra; (…) Ewan, Amanda L.; Trigg, William [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 3, p. 821 - 826]