(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪的合成

介绍

(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪的化学式为C10H20N2O3，外观为无色至淡黄色油状液体。

图一 (S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪

合成

用氢化铝锂（0.50g）处理在0°C下干燥四氢呋喃（40ml）中的（S）-嗪-1，3-二碳酸-1-（叔丁基）3-甲基酯混合物，并将混合物在0°C下搅拌1.5小时。用2M氢氧化钠溶液逐滴处理冷却的溶液，直至形成白色沉淀。加入二氯甲烷和无水硫酸钠，过滤溶液并蒸发，得到淡黄色油状物(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪（3.0g）。MS（+ve离子电喷雾）m/z 217（MH+）[1]。

图二 (S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪的合成

向（S）-哌嗪-1,3-二羧酸-叔丁酯（5.00 g，21.7 mmol）在THF（40 mL）中的搅拌悬浮液中缓慢加入1.0 M硼烷-THF络合物溶液（32.6 rnL，32.6 mmol）。将反应物加热至90℃并在回流下搅拌2小时。从炉中取出反应混合物，然后再加入1.5当量的1.0M硼烷-THF络合物溶液（32.6mL，32.6mmol）。将反应物重新加热至90℃，并在回流下再搅拌2小时。将反应冷却至0℃，并通过缓慢加入MeOH淬灭。然后真空浓缩反应混合物。将获得的白色固体溶解在THF（30mL）中，冷却至0℃，缓慢加入2.0M LiAlH4的THF溶液（27mL，54.0mmol）。将反应物加热至90℃并在回流下搅拌2小时。再加入2.0M LiAlH4的THF溶液（27 mL，54.0mmol），将反应物在回流下加热4小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入1.0M NaOH水溶液淬灭，直至放热反应消退。所得凝胶用THF稀释，滤出固体。然后真空浓缩滤液，得到无色油状的(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪（2.84g，101%粗收率）[2]。

图三 (S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪的合成2

向200毫升圆底烧瓶中加入（S）-（4-苄基哌嗪-2-基）甲醇（15K）（10.3克，50毫摩尔）和甲醇（100毫升）。加入碳载氢氧化钯（3.0g），用氢气和真空循环烧瓶五次。将烧瓶在室温下与大气氢气搅拌过夜。用布氏漏斗通过硅藻土过滤反应物。滤液冷却至-15°C。将二碳酸二叔丁酯（10.9g，1eq）缓慢加入甲醇溶液中。完全添加后，将烧瓶加热至0°C并搅拌两小时。将烧瓶加热至室温，并在真空下除去溶剂。残余物通过柱色谱法用4:2乙酸乙酯-甲醇纯化，得到15L油状物(S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪（11.01g，85%）[3]。

图四 (S)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪的合成3

参考文献

[1]Current Patent Assignee: GLAXOSMITHKLINE - US2003/203917, 2003, A1.

[2]Current Patent Assignee: ASTRAZENECA - WO2009/71658, 2009, A1.Location in patent: Page/Page column 28.

[3]Current Patent Assignee: TAKEDA PHARMACEUTICAL - WO2008/89005, 2008, A2.Location in patent: Page/Page column 222-223.