甲磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)的制备与应用

简述

钯催化剂能够催化卤代芳烃与有机苯硼酸以及其衍生物的Suzuki反应，这在有机合成 中的用途非常广泛，其反应条件比较温和，底物适用比较广泛、产物便于处理等特点，在 碳-碳偶联反应中具有很重要的地位，是合成联苯类化合物的有效方法。近年来，钯催化剂  因其高催化性能、反应条件温和、易于回收等优点，决定其具有潜在的应用价值[1]。甲磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)又写作XantPhos Pd G4，化学式为C₅₃H₄₇NO₄P₂PdS，分子量为1620.05，是一种性状为淡黄色固体粉末的钯催化剂。其中，金属活性中心钯为正二价。

制备方法

以预催化剂钯二聚体和XantPhos为反应原料，将二者置于反应管中，进行抽真空处理，填充氮气。向混合物中加入四氢呋喃，然后室温条件下搅拌反应1小时。反应结束后过滤掉沉淀，滤液用乙醚进行洗涤，待用。浓缩滤液溶于二氯甲烷中，向溶液中加入不良溶剂戊烷产生沉淀，收集纯化所得固体并在真空下干燥即得甲磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)[2]。

应用

罗贝考昔是一种新型的非留体选择性环氧化酶2抑制剂，可以通过抑制环氧化酶2，来缓解疼痛，主要用于治疗关节炎，其胃肠道不良反应少，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险。罗本考昔对于单次偏头痛发作也具有很好的疗效和耐受性，可用于注射剂、口服制剂，可用于猫狗的炎症、疼痛和体温升高，在猫血脑屏障和狗血脑屏障中起效快，安全性更高。在该药物的制备过程中，甲磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)是重要的催化物质。

2,3,5,6-四氟苯胺、5-氯-2-卤代苯甲酸经过钯催化偶联反应合成5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸；5-氯-2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸、酰氯化试剂(优选为氯化亚砜)在有机溶剂存在条件下回流反应1-3h后(优选反应温度为80℃)，降温至室温，加入重氮化试剂反应6-12h(优选为8h)，再在碱性条件下(优选条件为：加入有机碱，更优选为加入三乙胺)以及银催化剂的催化下回流反应1-4h(优选为2h)，制备5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮；5-氯-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮与乙基化合物在催化剂作用下进行偶联反应合成5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮；5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮溶于有机溶剂4后，在碱性条件下(优选加入氢氧化钠溶液)进行回流反应2-6h(优选为在100℃下反应4h)，经纯化后得到罗贝考昔。其中，中间体2与乙基化合物反应过程所使用的催化剂为甲磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)等[3]。

有关研究

文献报道了一种吡啶并吡嗪-1,6-二酮γ-分泌酶调节剂（GSMs）的有效合成方法。合成路线的特点是通过使用甲磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)预催化剂进行选择性催化构建结晶内酯中间体。通过下述反应可以高产率收获吡啶并吡嗪-1,6-二酮γ-分泌酶调节剂[4]。

参考文献

[1]黄军,耿龙飞,周志成,等.一种金属钯催化剂及其制备方法和应用:CN201510705618.2[P].CN105396616A.

[2]  Friis, Stig D.; et al Organic Letters,2014,16,4296-4299.

[3]张卫元,喻武洋,尹鹏,等.一种罗贝考昔的合成方法:202311809506[P].

[4] Xie L , Ende CWA , Pettersson M ,et al.Synthesis of Pyridopyrazine-1,6-dione γ-Secretase Modulators via Selective 4-Methylimidazole N1-Buchwald Arylation[J].The Journal of Organic Chemistry, 2019.DOI:10.1021/acs.joc.8b02953.