帕拉米韦中间体的合成与测定

简述

神经氨酸酶(NA)抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物，具有对各亚型流感病毒广谱的有效性、低耐药性、良好的患者耐受性等优点，成为当前抗击人感染高致病性禽流感和新型甲型HxNy流感病毒最主要的一类药物。帕拉米韦作为一种新型NA抑制剂，可以抑制多种甲型、乙型流感病毒的NA活性[1]。本篇我们介绍的化合物帕拉米韦中间体（化学名称(3aR,4R,6S,6aS)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(戊烷-3-基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊烷[d]异恶唑-6-羧酸甲酯）分子式为C₁₇H₂₈N₂O₅，分子量为340.41462，常温常压下表现为白色晶体状粉末。

合成方法

以(-)-(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯，2-乙基丁醛肟为起始原料经与次氯酸钠的Diels-Alder反应，催化氢化，N-乙酰化，脱氨基保护基，加成，水解共六步反应可以合成目标化合物帕拉米韦中间体，收率为35.35%[2]。

测定方法

高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法特征在于：采用的色谱柱为多糖衍生物涂敷型手性色谱柱，采用的流动相为异丙醇与正己烷的混合溶液，在高效液相色谱系统中采用等度洗脱。所述流动相中，异丙醇与正己烷的体积比为10：90～20：80，所述流动相的流速为0.8～1.0 ml/min，采用的检测器为紫外检测器，监测波长为215nm。该方法克服了现有技术的不足，解决了帕拉米韦中间体异构体的分析测定问题，能够有效控制目标产物及其异构体杂质含量，免除异构体杂质对后续合成反应的干扰，提高后续制备帕拉米韦的质量，确保用药安全，为帕拉米韦中间体的异构体测定提供了一种准确的，高效的检测方法[3]。

应用

将帕拉米韦中间体，氯化镍加入到甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，再加入硼氢化钠和氢氧化钠的甲醇溶液，反应完成后加入亚硝酸钠，乙二胺四乙酸，氨水的水溶液搅拌淬灭，萃取，减压浓缩，醇和水混合溶剂结晶，得到(1S,2S,3S,4R)-3-((S)-1-氨基-2-乙基丁基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯，经进一步合成反应可得抗流感病毒药物帕拉米韦[4]。

参考文献

[1]顾觉奋.新型抗流感病毒强效神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦研究进展[J].中国新药杂志, 2013, 22(9):9.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2013-09-006.

[2]王辉,凌浩,昌盛.帕拉米韦中间体的合成[J].吉林医药学院学报, 2016, 37(2):3.DOI:CNKI:SUN:JLDS.0.2016-02-004.

[3]李园园.一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法.CN202010824096.9.

[4]邹晓东,胡锦亮,郭辉,等.一种帕拉米韦中间体的制备方法:CN202010966511.4[P].CN202010966511.4.