EP4受体拮抗剂——GRAPIPRANT

简述

GRAPIPRANT是一种特殊的EP4受体拮抗剂，具有潜在的镇痛、免疫调节和抗肿瘤活性。EP4受体通常会与前列腺素E2（PGE2）结合，产生与骨关节炎相关的疼痛和炎症。通过服用GRAPIPRANT可以处理由骨关节炎引起的轻度至中度疼痛，常用于9个月龄以上的狗的治疗。但需要注意的是，服用GRAPIPRANT可能会造成一些不良反应，例如呕吐、粪便变软、腹泻和厌食症状等。

药理作用

在服用GRAPIPRANT后，它可以选择性地结合并抑制前列腺素E2（PGE2）的结合，防止EP4受体的激活。通过抑制PGE2-EP4受体介导的信号传导，进一步防止PGE2-EP4信号通路过度激活导致的肿瘤细胞增殖。此外，GRAPIPRANT的使用还可通过阻止白细胞介素-23（IL-23）的产生和IL-23介导的Th17细胞的扩增来调节免疫系统[2]。

分析方法

为了开发一种简单灵敏的方法来定量犬血浆中的GRAPIPRANT，研究人员就分析方法进行了优化研究，最终确定流动相由乙腈：醋酸铵（20mM）溶液组成，pH 4（70:30，v/v），流速为1mL/min。通过Synergi Polar RP 80A分析柱（150mm×4.6mm）以等度模式洗脱GRAPIPRANT和IS（胃复安）。检测最佳激发和发射波长分别为320和365nm，使用三氯甲烷从血浆中提取GRAPIPRANT，回收率为88.1±10.22%，定量下限（LLOQ）为10ng/mL。HPLC-MS实验证实，色谱运行具有特异性，在分析物和IS的保留时间没有干扰峰，证实其是一种使用HPLC-FL检测血浆中GRAPIPRANT的简单有效的方法，可能对未来的药代动力学研究有用[1]。

有关研究

以36只9个月大的比格犬（雌雄不限）作为实验材料，研究实验犬每天口服GRAPIPRANT的安全性。将实验犬分组，每组包含每种性别的4只狗（即每组8只狗）分别通过口服灌胃给予GRAPIPRANT0、1、6或50mg/kg（总体积，5mL/kg），每24小时一次，持续9个月。其中灌注50mg/kg的组中4只实验犬在治疗结束后（恢复期）再监测30天。所有实验犬在治疗开始前（基线）和治疗后定期接受眼科、心电图和实验室评估，记录实验数据。研究结束时，对实验犬进行安乐死，以进行尸检和组织学评估。结果发现，所有实验犬在治疗期间均保持临床正常，食欲或行为举止没有明显变化。在所有组别中都观察到呕吐和偶尔含血的软性或粘液性粪便，总体而言，临床病理结果仍在基线范围内。此外，还检测到血清总蛋白和白蛋白浓度与药物相关的变化，但差异很小。除了50mg/kg组中1只实验犬的回肠出现轻度粘膜再生外，组织样本中未检测到与药物相关的大体或微观病理变化。也就是说，长期口服GRAPIPRANT对狗是安全的[3]。

参考文献

[1] Giorgi M .Detection and quantification of the selective EP4 receptor antagonist CJ-023423 (grapiprant) in canine plasma by HPLC with spectrofluorimetric detection[J].Journal of Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 2015, 118(s 3–4):251.DOI:10.1016/j.jpba.2015.11.004.

[2] Papich M .Grapiprant[J].Papich Handbook of Veterinary Drugs, 2020.DOI:10.32388/7kvtr8.

[3] Rausch-Derra L C , Huebner M , Rhodes L .Evaluation of the safety of long-term, daily oral administration of grapiprant, a novel drug for treatment of osteoarthritic pain and inflammation, in healthy dogs[J].American journal of veterinary research, 2015.DOI:10.2460/ajvr.76.10.853.