依度沙班中间体的合成研究

简述

依度沙班是一种新型小分子口服抗凝药物，可选择性且可逆性地直接抑制凝血因子Xa，临床上主要用于预防和治疗接受下肢整形外科术后并发的静脉血栓栓塞，临床效果显著，具有广阔的市场前景[1-2]。本篇我们介绍的依度沙班中间体（化学名称(1S,3R,4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基环己烷甲酸）是合成该药物的重要化合物，常温常压下表现为白色晶体状粉末，经系列反应制备得到的依度沙班药物在相关研究中表明，在中度至高度血栓栓塞风险的房颤患者中，其预防中风及其它血栓栓塞事件疗效丝毫不劣于VitK拮抗剂（华法林），且在生物瓣置换术的患者中其疗效可能优于华法林[3]。

合成研究

依度沙班中间体是控制药物依度沙班合成与生产研究的重要物质，它的合成高效与否，品质好坏与否直接影响着依度沙班的应用与发展，故对依度沙班中间体的合成过程展开研究具有重要意义。

方法一

以3-氨基-4-羟基环己烷羧酸酯为原料，经氨基保护基保护后得到中间物质3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基环己烷羧酸酯。该羧酸酯经酶水解拆分即可得到光学纯的依度沙班中间体。该方法具有操作简单，绿色环保，选择性高，成本低等优点，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用[4]。

方法二

以(1s)-3-环己烯-1-甲酸为原料，在催化剂，卤素和弱碱的条件下生成中间体化合物2；化合物2在无水乙醇溶液中，在强碱的作用下生成化合物3；化合物3在氨气乙醇溶液中生产化合物4；化合物4在催化剂作用下，与氨基的保护基反应即可生成目标产物依度沙班中间体。本发明公开的依度沙班中间体合成方法所需要的原料及试剂价廉易得，收率高，成本低，反应条件温和，三废相对较少，产品质量稳定可靠[5]。

参考文献

[1]王思凯,宋胜杰,马良秀,等.依度沙班合成工艺的研究进展[J].中国医药工业杂志, 2024, 55(7):909-918.

[2]李健.依度沙班合成工艺研究[D].青岛科技大学,2023.DOI:10.27264/d.cnki.gqdhc.2023.000078.

[3]李雯芊,谭虹.依度沙班与VitK拮抗剂用于TAVR术后房颤抗凝治疗的安全性和有效性[J].心血管病防治知识,2022,12(08):92-94.

[4]张启军.一种高纯度依度沙班中间体的制备方法.CN202210474172.7.

[5]李果,张智强,宋金津,等.依度沙班中间体及其制备方法:CN201510719370.5[P].CN105198776A.