2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮的合成

介绍

2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮的化学式为C17H20N4O2，外观为灰白色至浅黄色固体粉末。它是伐地那非的合成中间体。

图一 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮

合成

在室温下向N-（1-（3-（2-乙氧基苯基）-4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-三嗪-6-基）乙基）丁酰胺（0.0010mol）的甲苯（35mL）磁力搅拌溶液中加入三氯氧化磷（0.17mL，0.0019mol）。将所得混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。真空蒸发溶剂和过量三氯氧化磷，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液（15mL）和氯仿（15ml）处理。剧烈摇晃混合物，直至所有固体溶解。分离氯仿层，用另一部分氯仿（215mL）萃取水相。合并氯仿提取物，干燥（MgSO4），过滤，蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（氯仿）纯化，得到产物2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮，然后从适当的溶剂中结晶[1]。

图二 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮的合成

将3-（2-乙氧基-苯甲酰氨基）-5-甲基-2-丙基-3H-咪唑-4-甲酰胺（70 mg，0.213 mmol）和叔丁醇钾（239 mg，2.13 mmol）在无水叔丁醇（5 mL）中的溶液在160°C下在密封管中搅拌30小时。在加入乙酸乙酯之前，用1N HCl中和冷却的反应混合物。用水、盐水提取有机层并用MgSO4干燥。真空除去溶剂后，粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用0%至5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到白色固体产物2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮（48mg，72%）[2]。

图三 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮的合成2

将7.16克（45毫摩尔）2-丁酰氨基丙酸和10.67克吡啶溶解在45毫升THF中，加入DMAP刮刀尖端后，加热至回流。缓慢滴加12.29g（90mmol）草酰氯乙酯，将反应混合物回流3小时。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取三次，用硫酸钠干燥有机相，用旋转蒸发器浓缩。将残余物溶于15ml乙醇中，与2.15g碳酸氢钠回流2.5小时。冷却后的溶液经过过滤。在冰冷却下，将2.25 g（45 mmol）水合肼滴加到9.03 g（45毫摩尔）2-乙氧基苯甲脒盐酸盐在45 ml乙醇中的溶液中，并将所得悬浮液在室温下再搅拌10分钟。将上述乙醇溶液加入该反应混合物中，并在70°C的浴温下搅拌4小时。过滤后，浓缩混合物，将残余物在二氯甲烷和水之间分配，用硫酸钠干燥有机相，减压除去溶剂。将该残余物溶解在60ml 1,2-二氯乙烷中，加入7.5ml三氯氧化磷后，回流2小时。用二氯甲烷稀释混合物，加入碳酸氢钠溶液和固体碳酸氢钠中和。干燥有机相，减压除去溶剂。使用乙酸乙酯进行色谱和结晶，得到4.00g（28%）无色固体2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮[3]。

图四 2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-4-酮的合成3

参考文献

[1]Olszewska, Teresa; Gajewska, Ewa P.; Milewska, Maria J.[Tetrahedron, 2013, vol. 69, # 2, p. 474 - 480].

[2]Current Patent Assignee: LEXICON GENETICS - US2006/264624, 2006, A1.Location in patent: Page/Page column 6; 10.

[3]Current Patent Assignee: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY - US6362178, 2002, B1.