(R)-2-三氟甲基-2-羟基丙酸的制备与应用

(R)-2-三氟甲基-2-羟基丙酸，英文名：3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid，CAS号：44864-47-3，分子量：158.076，密度：1.5±0.1 g/cm3，沸点：247.4±35.0°C at 760 mmHg，分子式：C4H5F3O3，熔点：110°C，闪点：103.4±25.9°C，白色粉末，可溶于水。

制备方法

在2.96g叔丁基甲基醚中溶解148mg(0.94mmol)外消旋3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸，在55℃下，加入事先准备的136mg(0.45mmol)(S)-N-苄基-1-苯基-2-(对甲基)乙胺溶于2.96g叔丁基甲基醚溶液，搅拌混合。确定结晶析出后，搅拌3小时，将混合物逐渐冷却至20℃。通过过滤收集形成的晶体，用2.96g叔丁基甲基醚洗涤，然后干燥，得到(R)-2-三氟甲基-2-羟基丙酸的(S)-N-苄基-1-苯基-2-(对甲基)乙胺盐87 mg，光学纯度为95% ee，熔点：163~164℃。

将2ml 2N的氢氧化钠溶液和5ml叔丁基甲基醚混合溶解上述22mg(0.05mmol)的盐，然后分离水相。随后，在分离的水层中加入5ml 2N盐酸溶液和5ml甲基叔丁基醚搅拌，分离甲基叔丁基醚层。将分离得到的丁基甲基醚溶液在减压下浓缩，除去溶剂，沉淀成固体。沉淀的固体用0.5ml正己烷洗涤，过滤分离，然后干燥，得到7mg (R)-2-三氟甲基-2-羟基丙酸，光学纯度为95% ee^[1]。

应用

1、专利CN201780026304.7关于哌啶基衍生物实施例一1.4中，中间体1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-对甲苯基-酰胺的制备，将化合物N-甲基-N-(4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(50.0mg;0.186mmol)和(R)-2-三氟甲基-2-羟基丙酸(60.0mg;0.372mmol)溶解于DMF(3.0mL)中，用冰水浴冷却溶液。加入N-乙基二异丙基胺(0.22mL;1.302mmol)，接着加入[二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基六氟磷酸铵(155.6mg;0.409mmol)。在该温度下将反应混合物再搅拌15分钟，继续温热至室温，并搅拌14h。褐色溶液用水稀释，加入饱和碳酸钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤，蒸发至干。橙色油性残余物通过层析法纯化。收率:56mg(81%)米色固体^[2]。

2、专利CN202380016299.7在稠环取代的六元杂环化合物的制备中，实施例107化合物Z317的合成，步骤一:将(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(40mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg,0.1mmol)，(R)-2-三氟甲基-2-羟基丙酸(18mg,0.1mmol)，N,N-二异丙基乙二胺(40mg,0.15mmol)，室温反应2小时。反应结束后，加入二氯甲烷(10mL)稀释，有机相用水(5mL)洗，氯化钠溶液(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚=50:50)，得到(R)-3-(6-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)吗啉4-羧酸叔丁酯(30mg,收率:60%)ES-API:[M+H]⁺=689.2^[3]。

参考文献

[1]Sumitomo Chemical Company,Limited, Osaka (JP).PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLYАCTIVE 3,3,3-TRIFLUORO-2-HYDROXY-2-METHYLPROPIONIC ACID,AND SALTTHEREOF:US6403832[P]. 2002-06-11.

[2]默克专利股份公司. 哌啶基衍生物:CN201780026304.7[P]. 2021-04-06.

[3]劲方医药科技(上海)有限公司,浙江劲方药业有限公司. 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途:CN202380016299.7[P]. 2024-08-13.