2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成研究

介绍

2,4-二氯-5-氟苯乙酮是合成环丙沙星药物的重要中间体，它的化学式为C₉H₆Cl₂FO，

2,4-二氯-5-氟苯乙酮

合成

传统合成的缺点

2,4-二氯-5-氟苯乙酮的常规合成方法为以2 , 4‑二氯氟苯为原料，乙酰氯、醋酸酐为酰基化试剂，在过量三氯化铝催化下经傅克反应制备。中国专利CN85107015A公开了使用2 ,4‑二氯氟苯、乙酰氯为原料，三氯化铝或氯化锌或氯化铁为催化剂，10‑150℃下反应制备得到产品。

文献“2 ,4‑二氯氟苯的乙酰化工艺研究[J] ,精细与专用化学品，朱明华；戎敢， 2006 ,14 ,6”公开了2 ,4‑二氯氟苯乙酰化反应的较佳工艺条件为以乙酰氯为酰化剂，三氯化铝作为催化剂，物料配比n(2 ,4‑二氯氟苯) ：n(乙酰氯) ：n(无水三氯化铝)=1:2 .0:2 .5，在 110℃反应1 .5h，再在120℃反应1h,采用二氯甲烷为萃取剂，2,4-二氯-5-氟苯乙酮收率为80 .1% ,效果较好； 采用减压蒸馏的方法回收前馏分中的氯氟苯乙酮和未反应的2 ,4‑二氯氟苯。

文献“2 ,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮的合成[J] ,天津化工,赵宝珍；李志强，1997 ,3 ,26”公开了将2 ,4‑二氯氟苯、乙酰氯、三氯化铝投至反应器中，搅拌下升温至135‑140℃，反应1h， 降温后将反应物用冰进行冰解，静置分层，水相用甲苯萃取3次后，甲苯层合并入油相，油相经干燥后蒸馏，收集110‑120℃，0 .67kPa馏分，得2,4-二氯-5-氟苯乙酮产品。收率为80%，含量>95%。 [0006] 中国专利CN102249881B公开了2 ,4‑二氯氟苯与乙酰氯的酰基化反应，在路易斯酸三氯化铝、氯化锌或三氟化硼催化下，于10‑150℃下反应，其中，2 ,4‑二氯氟苯、乙酰氯、路易斯酸摩尔比为1:(0 .5‑2 .5):(1‑3)。“2 ,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰乙酸乙酯的合成[J] ,中国医药工业杂志,唐维高；彭崇莹； 黄雅玲，1991 ,12 ,551”公开了在冰水冷却下向氟氯苯和三氯化铝的混合物中滴加新蒸馏过的乙酰氯，搅拌下逐渐升温至110℃，反应1h，再升温至120℃反应1h，原料配比为氟氯苯:三氯化铝:乙酰氯=1:2 .38:1 .67，收率75%。

以上公开的方法均存在以下问题：2,4-二氯-5-氟苯乙酮收率最高不过80%；需要过量的三氯化铝做催化剂，导致后处理产生的铝盐难以处理；易对环境造成污染破坏。

新合成方法

廖乐雅[1]提供了一种2 ,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮的合成方法， 能够避免铝盐的使用，显著提高产品收率，不易对环境造成污染破坏。

第一步：向高压反应釜中加入80g2 ,4‑二氯‑5‑氟硝基苯，0 .8g钯炭催化剂，400 .01g甲醇， 开启搅拌并将搅拌速度控制在500rpm ，通入氢气置换高压反应釜内空气后，继续通入氢气至气体压力为2MPa，在90℃下反应1h，反应过程中持续通入氢气将气体压力维持在2MPa，反应结束后，过滤反应料液，对滤液精馏分离得到65 .37g2 ,4‑二氯‑5‑氟苯胺，收率为95 .08%，纯度99 .75%；所述钯炭催化剂中钯含量为5%。

第二步：将178.26g纯度为40%的亚硝基硫酸加入到重氮化反应釜中，降温至‑5℃，开启搅拌并将搅拌转速控制至300rpm，向反应釜中滴加100g 第一步制备的2 ,4‑二氯‑5‑氟苯胺， 控制滴加时间为30min，滴加完成后保温反应20min，反应完成后向反应釜中加入0 .54g氨基磺酸，保温20min制得重氮盐；将4 .43g硫酸铜加入到123 .06g浓度为40%乙醛肟水溶液中， 在搅拌速度为300rpm ，温度为‑5℃下将制备的重氮盐加入至乙醛肟水溶液中，然后在20℃ 下反应1 .5h，之后升温回流3h，反应结束后，分离有机相，精馏提纯后得到104 .62g 2,4-二氯-5-氟苯乙酮，收率91 .25%，纯度99 .95%。

参考文献

[1]廖乐雅,刘聪,潘超,等.一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成方法[P].山东省:CN202310987291.7,2023-09-05.