甲基睾丸素的作用与用途

背景及概述^[1][2]

甲基睾丸素是一种雄性激素药物，临床上主要用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其正常功能，也用于女性的功能性子宫出血与迁移性乳腺癌，同时也可用于合成丙酸甲基睾丸素等其他高级雄性激素药物，市场巨大。甲基睾丸素的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得的关键中间体—醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）为原料，经肟化、贝克曼重排、酸水解、格氏反应、碱水解、奥氏氧化等六步反应制得。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、贝克曼重排、酸、碱水解反应等工艺，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产中采用的奥氏氧化工艺，需用水蒸汽蒸馏，耗水耗能大。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使甲基睾丸素的生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球甲基睾丸素药物市场产生了重大影响。

作用及用途^[3]

甲基睾丸素能促进男性性器官及副性征的发育、成熟；对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功能；促进蛋白质合成及骨质形成，刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白增加。临床用于男性性腺机能减退症、无睾症、隐皋症、月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、老年性骨质疏松症、小儿再生障碍性贫血。

药代动力学^[4]

本品经胃肠道和口腔粘膜吸收，口服10mg后1-2小时血药浓度达高峰，T1/2约为2.5-3.5小时，在体内代谢较睾酮慢。舌下含用的疗效比口服高2倍。由于口服经肝脏代谢失活，故以舌下含服为宜，剂量可减半。其代谢产物（多数为结合型）和约给药剂量的5%-10%以原形从尿排出。

用法和用量^[3]

男性雌激素缺乏症：开始每日30～100mg，维持量为每日20～60mg，舌下含服。

月经过多或子宫肌瘤：每次5～10mg，一日2次，舌下含服，每月剂量不可超过300mg。

子宫内膜异位症：每次5～10mg，一日2次，连用3～6月，舌下含服。

老年性骨质疏松症：每日10mg，舌下含服。

小儿再生障碍性贫血：每日1～2mg/kg，分1～2次服。

不良反应^[4]

1.长期大剂量应用易致胆汁郁积性肝炎，出现黄疸，肝功能异常。舌下给药可致口腔炎，表现为疼痛、流涎等症状。

2.女性：可能引起痤疮、多毛、声音变粗、闭经、月经紊乱，应停药。

3.男性：睾丸萎缩、精子生成减少、精液减少，应停药。

4.电解质：水钠潴留。

用药说明^[3]

(1)大剂量长期应用可引起胆汁郁积性黄疸。

(2)如用口腔舌下片，用量为口服剂量的一半。

应用注意^[3]

(1)大剂量(每月300mg以上)可引起女性男性化、浮肿、肝损害、黄疸、头晕、痤疮等。

(2)有对本品过敏反应者应停药。

(3)肝病、肾炎、前列腺癌、孕妇忌用。

制剂与规格^[3]

片剂：5mg、10mg、25mg/片。

制备^[2]

雄甾-4-烯-3，17-二酮经17-氰化、乙二醇保护3-酮基、去17-氰基和格氏反应等步骤得到激素类甾体药物甲睾酮(甲基睾丸素），总收率77％，

1）17b-氰基-17a-羟基雄甾-4-烯-3-酮(3)

2(40g，0.14mol)、NaCN(28.8g，0.6mol)及甲醇(300ml)依次加入反应瓶，25℃滴加乙酸(14ml，0.24mol)，滴毕反应6h，放置过夜。加水(1L)，过滤，滤饼减压干燥得白色固体3(41.3g，95％)。取少量用乙醇重结晶，mp168～170℃(文献[3]：169～172℃)。

2）3，3-亚乙二氧基-17b-氰基-17a-羟基-5-烯雄,甾(4)

3(5g，16mmol)、原甲酸三甲酯(4.4ml，40mmol)、乙二醇(30ml，0.5mol)及对甲苯磺酸(0.13g，0.7mmol)于40℃反应6h。冷至室温，倒入含吡啶(0.1ml)的冰水(200ml)中。静置2h，过滤，滤饼减压干燥得淡黄色粉4(5.6g，98％)。取少量用甲醇重结晶，mp224～226℃。

3）3，3-亚乙二氧基雄甾-5-烯-17-酮(5)

4(5g，14.5mmol)、甲醇(50ml)及水(5ml)的混合液于0℃滴加10％氢氧化钠水溶液(11ml)，同温反应4h后减压蒸除甲醇，加水(100ml)，过滤，滤饼减压干燥得黄色粉末5(4.6g，99％)。取少量用丙酮精制，mp179～183℃。

4）甲睾酮(甲基睾丸素）(1)

氮气保护、干燥的三颈瓶中加入镁屑(0.4g)和无水乙醚(10ml)。先滴入碘甲烷(1.3ml)和无水乙醚合成药物与中间体(5ml)混合液的少量，引发反应后再滴加剩余碘甲烷乙醚溶液，维持轻度回流至镁屑消失后再回流反应30min，蒸干乙醚，冷却，滴加无水THF(20ml)。加入5(3g，9.1mmol)，回流反应3h。水浴冷却，用2mol/L盐酸(10ml)终止反应。加热至回流，水解反应1h后蒸除THF，加水(100ml)，静置2h，过滤，滤饼减压干燥得粗品2.6g。用柱色谱分离纯化[流动相：石油醚-乙酸乙酯(1∶1)]，得类白色粉末1(2.3g，83％)，mp162～163℃。

主要参考资料

[1] CN201610800810.4甲基睾丸素的制备方法

[2] 甲睾酮(甲基睾丸素）的合成

[3] 临床医护用药手册

[4] 甲睾酮(甲基睾丸素）片说明书