对氯苯乙酰腈的合成和应用

基本信息

4-氯苯甲酰乙腈，英文名：4-Chlorobenzoylacetonitrile，CAS号：4640-66-8，分子量：179.603，密度：1.3±0.1 g/cm3，沸点：349.3±22.0°C at 760 mmHg，分子式：C9H6ClNO，熔点：129-133°C(lit.)，闪点：165.1±22.3°C，淡黄色针状晶体，常温常压下稳定。

制备方法

将对氯苯乙酸乙酯（6.65mmol，1当量）溶于THF（30mL，分析级，含0.2%水）中，室温下搅拌5min（约230rpm）。立即将叔丁醇钾（1.57g，14.0mmol，95%，2等分）分批加入上述THF溶液中。在烧瓶中充分搅拌后，加入相应的乙腈（6.65mmol，1equv）。将得到的混合物在室温下搅拌。将反应混合物加水（50mL）淬灭，搅拌5min。加入乙酸乙酯（40mL），然后加入盐酸溶液（1mL，12M），分离有机层，在无水硫酸镁上干燥。溶剂在减压下蒸发，得到的残渣经硅胶柱纯化分离，合并浓缩，得到目标产物对氯苯乙酰腈^[1]。

应用^[2~3]

专利CN201180033583.2介绍了雄性避孕组合物，方案S1消旋布罗莫结构域抑制剂(±)-JQ1的合成。其中关于中间体(2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(S2)的制备步骤如下：将固体硫磺(220mg,6.9mmol,1.00当量)在23℃加入到对氯苯乙酰腈(1.24g,6.9mmo1,1当量)，2-丁酮(0.62m1,6.9mmol,1当量)，以及吗啉(0.60ml,6.9mmol,1.00当量)的乙醇(20ml,0.35M)溶液中。该然后将该混合物加热至70℃。12小时后，将该反应混合物冷却至23℃并且倒入盐水(100ml)中。该将该水层用乙酸乙酯(3X50ml)进行萃取。将这些合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物用快速柱色谱法(Combiflash RF系统,40克硅凝胶,梯度0至100%的乙酸乙酯-己烷)纯化以获得黄色固体状的S2(1.28g,70%)。

专利CN201710885232.3提供了一种合成2‑氨基噻唑衍生物的方法，实施例3关于一种合成2-氨基-4-(4-氣苯基)-5-胖基噻唑(III-c)的方法，包括如下步骤：将对氯苯乙酰腈(I-c)(180mg)和硫脲(II)(152mg)在室温下加入到甲醇(5mL)中，向反应中加入过氧叔丁醇(288uL)和偶氮二异丁腈(33mg)，在室温下搅拌2小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品经柱色谱(乙酸乙酯:石油醚(v/v)=3:7)分离纯化，得到白色固体2-氨基-4-4-氯苯基)-5-腈基噻唑(III-c)191mg，产率：81%。

参考文献

[1]KIM, B.R., LEE, H.-G., KANG, S.-B., et al. Synthesis of β-ketonitriles, α,β-alkynones and biscabinols from esters using tert-butoxide-assisted C(=O)-C (i.e., acyl-C) coupling under ambient conditions[J]. Tetrahedron,2013,69(48):10331-10336. DOI:10.1016/j.tet.2013.10.007.

[2]达那-法伯癌症研究所,贝勒医学院. 雄性避孕组合物以及使用方法:CN201180033583.2[P]. 2013-06-26.

[3]天津大学. 一种合成2‑氨基噻唑衍生物的方法:CN201710885232.3[P]. 2018-02-27.