氯羟柳胺的作用机制

背景及概述^[1]

寄生虫类疾病的流行不仅阻碍着畜牧业的发展，危害着人类的健康，也造成了严重的经济损失。随着科学技术的进步，整体生活环境的提高，寄生虫类疾病得到了一定的控制，但在我国部分地区由于经济条件、饮食习惯的影响，寄生虫感染的发病率仍然较高，其中蠕虫感染最为常见。氯羟柳胺(氯羟柳胺）作为一种抗蠕虫感染的化学合成药物，具有广谱，低毒，低残留等优良特性，在治疗吸虫、绦虫等蠕虫感染中效果显著，且至今为止没有相关耐药性的报道，是临床抗蠕虫感染的首选。

结构

作用机制^[1]

在20世纪中后期，国外关于氯羟柳胺(氯羟柳胺）作用机制的研究工作陆续开展，并相继报道了氯羟柳胺(氯羟柳胺）作为一种氧化磷酸化解偶联剂，在治疗牛、羊的吸虫感染引起的疾病中呈现良好治疗效果。此外，该药对绦虫也有很好的驱杀作用。同其他的水杨酰苯胺类抗寄生虫药一样，氯羟柳胺(氯羟柳胺）是一种氧化磷酸化解偶联剂，其主要的作用机理是通过阻断虫体的氧化磷酸化过程，抑制虫体线粒体中的三磷酸腺苷(ATP)即能量的产生，从而导致虫体因能量代谢紊乱而死亡。Edwards等初步设想氯羟柳胺(氯羟柳胺）是氧化磷酸化的解偶联剂，可以提高胆管中肝片吸虫耗氧能力，使ATP水平下降，有时还会引起肝片吸虫的神经毒性损伤。Corbett等在用氧电极法进行大鼠肝线粒体测试时发现氯羟柳胺(氯羟柳胺）的最小解偶联浓度是3×10～～4×10～mol/L。

临床药效学^[1]

多年来，国内外的专家学者利用牛、羊等动物对氯羟柳胺(氯羟柳胺）进行了大量的临床实验，证明氯羟柳胺(氯羟柳胺）在抗蠕虫感染过程中，具有良好的疗效，特别是在治疗肝片吸虫感染方面效果显著，并且未出现耐药性现象，是抗蠕虫药物的首选。

Sanabria等在用氯羟柳胺(氯羟柳胺）治疗Paramphistomumleydeni自然感染的成年羊时，以20mg/kg.bw给药，在治疗后的3d和5d，分别取粪便样品，通过粪便虫卵计数来评价药效。治疗后，治疗组与对照组对比显示：氯羟柳胺(氯羟柳胺）治疗组虫体减少99％，可见，氯羟柳胺(氯羟柳胺）对Paramphistomumleydeni感染非常有效。将感染前后盘吸虫病的12头水牛随机分为两个组。一组用氯羟柳胺(氯羟柳胺）剂量为10mg/kg.bw治疗；第二组不给予治疗。在治疗后0、7、14、21d后，分别取粪便样品，通过粪便虫卵计数的减少量，临床症状的消失以及各项生化指标的改善来评价药效。结果同样表明，氯羟柳胺(氯羟柳胺）在对抗感染水牛的治疗中效果较好，治疗后水牛的临床生化参数最终恢复到正常值。

此外，大量文献显示，氯羟柳胺(氯羟柳胺）在与其他抗蠕虫药物进行对比治疗中，表现出良好的治疗效果，还可用于治疗对其他药物具有耐药性的蠕虫感染。Arias等在治疗抗Calicophoron(Paramphisto—m“m)daubneyi感染的牛时，分别采用的四种药物进行对比治疗，氯羟柳胺(氯羟柳胺）的效果，驱虫效果达到90％以上。Mooney等采用多种抗寄生虫药对比治疗肝片吸虫感染羊的过程中，在感染后7、l4、21、56d分别收集粪便样品，进行处理，发现在用氯羟柳胺(氯羟柳胺）治疗第14天后，粪便中虫卵数减少到100％。实验证明在治疗对三氯苯达唑等有耐药性的寄生虫感染时，氯羟柳胺(氯羟柳胺）治疗组的效果显著。

制备^[2]

1）2，4一二氯一6一硝基苯酚(3)的合成

在一干净250mL烧杯中投人2，4一二氯苯酚48.9g(0.3mo1)，加人甲醇60g，玻棒搅拌至溶解。在一500mL四口烧瓶中投人15％硝酸280g(1.0mo1)，启动搅拌，25℃下滴加上述2，4一二氯苯酚的甲醇溶液，约4h。滴毕，保温反应，反应结束，蒸馏蒸去甲醇。剩余反应液降温，并保温结晶30min。抽滤，滤饼水100mL洗涤。干燥5h得黄色固体59.7g，收率95.7％，纯度(GC)99.9％。

2）2一氨基-4，6一二氯苯酚(4)的合成

在一干燥的500mL的四口烧瓶中投人2，4一二氯一6一硝基苯酚41.6g(0.2too1)、甲醇185g氯化铁2.1g和活性炭5.8g。启动搅拌，升温至回流，并回流10rain至稳定。缓慢滴加85％的水合肼29.5g(0.5mol)，约2h。滴毕，继续回流1h。降温至5℃IC，过滤除去活性炭。母液蒸馏.蒸去溶剂甲醇约140g。蒸毕.缓慢滴加水300mI结晶，过程中有黄灰色絮状固体析出，约2h。降温，并保温搅拌30min。抽滤，滤饼水200mL洗涤。45cC干燥8h得黄灰色絮状同体32.5g，收率91.3％，纯度(HPLC)99.3％。

3) 氯羟柳胺(氯羟柳胺）粗品(1)的合成

在一干燥的500mL的四口烧瓶中投入氯苯380g，3，5，6一三氯水杨酸36.6g(0.152mo1)和2一氨基一4，6一二氯苯酚26.7g(0.15too1)。启动搅拌，加热

至回流至物料完全溶解。回流状态下缓慢滴加氯化亚砜18.9g(0.159mo1)，约3h，过程中产生的尾气经液碱吸收。滴毕，继续回流反应2h。缓慢降温至10℃，约2h抽滤，滤饼甲苯250mL洗涤。55℃干燥6h得棕色固体58.4g，收率97.0％。

4）氯羟柳胺(氯羟柳胺）成品(1)的合成

在一干燥的500mL的四口烧瓶中加入甲醇256g、氯羟柳胺(氯羟柳胺）粗品40.0g和活性炭2.0启动搅拌，加热至回流，并保温回流30rain。降温至50℃，过滤除去活性炭。母液蒸馏，至有黄色固体析出，蒸去溶剂甲醇约180go降温至10℃，并保温结晶2h。抽滤，滤饼少量甲醇漂洗。55℃干燥4h得淡黄色粉末25.9g，收率64.7％，纯度(HPLC，方法同上)99.7％，熔点207～209℃。

主要参考资料

[1] 氯羟柳胺(氯羟柳胺）的研究进展

[2] 氯羟柳胺(氯羟柳胺）的合成