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氯羟柳胺的作用机制

发布日期:2020/3/9 7:52:15

背景及概述[1]

寄生虫类疾病的流行不仅阻碍着畜牧业的发展,危害着人类的健康,也造成了严重的经济损失。随着科学技术的进步,整体生活环境的提高,寄生虫类疾病得到了一定的控制,但在我国部分地区由于经济条件、饮食习惯的影响,寄生虫感染的发病率仍然较高,其中蠕虫感染最为常见。氯羟柳胺(氯羟柳胺)作为一种抗蠕虫感染的化学合成药物,具有广谱,低毒,低残留等优良特性,在治疗吸虫、绦虫等蠕虫感染中效果显著,且至今为止没有相关耐药性的报道,是临床抗蠕虫感染的首选。

结构

作用机制[1]

在20世纪中后期,国外关于氯羟柳胺(氯羟柳胺)作用机制的研究工作陆续开展,并相继报道了氯羟柳胺(氯羟柳胺)作为一种氧化磷酸化解偶联剂,在治疗牛、羊的吸虫感染引起的疾病中呈现良好治疗效果。此外,该药对绦虫也有很好的驱杀作用。同其他的水杨酰苯胺类抗寄生虫药一样,氯羟柳胺(氯羟柳胺)是一种氧化磷酸化解偶联剂,其主要的作用机理是通过阻断虫体的氧化磷酸化过程,抑制虫体线粒体中的三磷酸腺苷(ATP)即能量的产生,从而导致虫体因能量代谢紊乱而死亡。Edwards等初步设想氯羟柳胺(氯羟柳胺)是氧化磷酸化的解偶联剂,可以提高胆管中肝片吸虫耗氧能力,使ATP水平下降,有时还会引起肝片吸虫的神经毒性损伤。Corbett等在用氧电极法进行大鼠肝线粒体测试时发现氯羟柳胺(氯羟柳胺)的最小解偶联浓度是3×10~~4×10~mol/L

临床药效学[1]

多年来,国内外的专家学者利用牛、羊等动物对氯羟柳胺(氯羟柳胺)进行了大量的临床实验,证明氯羟柳胺(氯羟柳胺)在抗蠕虫感染过程中,具有良好的疗效,特别是在治疗肝片吸虫感染方面效果显著,并且未出现耐药性现象,是抗蠕虫药物的首选。

Sanabria等在用氯羟柳胺(氯羟柳胺)治疗Paramphistomumleydeni自然感染的成年羊时,以20mg/kg.bw给药,在治疗后的3d和5d,分别取粪便样品,通过粪便虫卵计数来评价药效。治疗后,治疗组与对照组对比显示:氯羟柳胺(氯羟柳胺)治疗组虫体减少99%,可见,氯羟柳胺(氯羟柳胺)对Paramphistomumleydeni感染非常有效。将感染前后盘吸虫病的12头水牛随机分为两个组。一组用氯羟柳胺(氯羟柳胺)剂量为10mg/kg.bw治疗;第二组不给予治疗。在治疗后0、7、14、21d后,分别取粪便样品,通过粪便虫卵计数的减少量,临床症状的消失以及各项生化指标的改善来评价药效。结果同样表明,氯羟柳胺(氯羟柳胺)在对抗感染水牛的治疗中效果较好,治疗后水牛的临床生化参数最终恢复到正常值。

此外,大量文献显示,氯羟柳胺(氯羟柳胺)在与其他抗蠕虫药物进行对比治疗中,表现出良好的治疗效果,还可用于治疗对其他药物具有耐药性的蠕虫感染。Arias等在治疗抗Calicophoron(Paramphisto—m“m)daubneyi感染的牛时,分别采用的四种药物进行对比治疗,氯羟柳胺(氯羟柳胺)的效果,驱虫效果达到90%以上。Mooney等采用多种抗寄生虫药对比治疗肝片吸虫感染羊的过程中,在感染后7、l4、21、56d分别收集粪便样品,进行处理,发现在用氯羟柳胺(氯羟柳胺)治疗第14天后,粪便中虫卵数减少到100%。实验证明在治疗对三氯苯达唑等有耐药性的寄生虫感染时,氯羟柳胺(氯羟柳胺)治疗组的效果显著。

制备[2]

1)2,4一二氯一6一硝基苯酚(3)的合成

在一干净250mL烧杯中投人2,4一二氯苯酚48.9g(0.3mo1),加人甲醇60g,玻棒搅拌至溶解。在一500mL四口烧瓶中投人15%硝酸280g(1.0mo1),启动搅拌,25℃下滴加上述2,4一二氯苯酚的甲醇溶液,约4h。滴毕,保温反应,反应结束,蒸馏蒸去甲醇。剩余反应液降温,并保温结晶30min。抽滤,滤饼水100mL洗涤。干燥5h得黄色固体59.7g,收率95.7%,纯度(GC)99.9%。

2)2一氨基-4,6一二氯苯酚(4)的合成

在一干燥的500mL的四口烧瓶中投人2,4一二氯一6一硝基苯酚41.6g(0.2too1)、甲醇185g氯化铁2.1g和活性炭5.8g。启动搅拌,升温至回流,并回流10rain至稳定。缓慢滴加85%的水合肼29.5g(0.5mol),约2h。滴毕,继续回流1h。降温至5℃IC,过滤除去活性炭。母液蒸馏.蒸去溶剂甲醇约140g。蒸毕.缓慢滴加水300mI结晶,过程中有黄灰色絮状固体析出,约2h。降温,并保温搅拌30min。抽滤,滤饼水200mL洗涤。45cC干燥8h得黄灰色絮状同体32.5g,收率91.3%,纯度(HPLC)99.3%。

3) 氯羟柳胺(氯羟柳胺)粗品(1)的合成

在一干燥的500mL的四口烧瓶中投入氯苯380g,3,5,6一三氯水杨酸36.6g(0.152mo1)和2一氨基一4,6一二氯苯酚26.7g(0.15too1)。启动搅拌,加热

至回流至物料完全溶解。回流状态下缓慢滴加氯化亚砜18.9g(0.159mo1),约3h,过程中产生的尾气经液碱吸收。滴毕,继续回流反应2h。缓慢降温至10℃,约2h抽滤,滤饼甲苯250mL洗涤。55℃干燥6h得棕色固体58.4g,收率97.0%。

4)氯羟柳胺(氯羟柳胺)成品(1)的合成

在一干燥的500mL的四口烧瓶中加入甲醇256g、氯羟柳胺(氯羟柳胺)粗品40.0g和活性炭2.0启动搅拌,加热至回流,并保温回流30rain。降温至50℃,过滤除去活性炭。母液蒸馏,至有黄色固体析出,蒸去溶剂甲醇约180go降温至10℃,并保温结晶2h。抽滤,滤饼少量甲醇漂洗。55℃干燥4h得淡黄色粉末25.9g,收率64.7%,纯度(HPLC,方法同上)99.7%,熔点207~209℃。

主要参考资料

[1] 氯羟柳胺(氯羟柳胺)的研究进展

[2] 氯羟柳胺(氯羟柳胺)的合成

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