[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺的合成

介绍

[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺是克唑替尼中间体，化学式为C13H10BrCl2FN2O，外观为白色结晶粉末。

图一 [5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺

合成

将（R）-5-溴-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-硝基吡啶（6.6 g，0.016 mol）和铁屑（8.8 g，0.16 mol）悬浮在搅拌的AcOH（150 mL）和EtOH（150 mL）混合物中。将反应物缓慢加热至回流，并搅拌1小时。将反应冷却至室温，然后加入乙醚（100ml）和水（100mL）。通过加入碳酸钠仔细中和溶液。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3（2×100mL）、H2O（2×100ml）和盐水（1×100ml）洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩至干，得到白色固体状化合物[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺（5.0g，84%）[1]。

图二 [5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺的合成

以2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶和（S）-1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇为原料，通过轻量距反应得到齐替尼中间体，具体包括以下步骤：（1）在三颈烧瓶中配备机械搅拌、温度计和滴液漏斗，向烧瓶中加入300ml甲苯和50g 2-氨基-3-羟-5-溴吡啶。手性化合物为55.3g，三苯基膦为90.20g。在氮气下冷却至-10°C。加入偶氮二甲酸二异丙酯溶液（69.54g DIAD和200ml甲苯），温度控制≤-10°C，加入完成后，将温度升至25°C，保温2小时。（2） 保温结束后，在25°C下加入65 g水，搅拌混合物3小时。保温结束后，冷却至-5°C~0°C，搅拌结晶2小时，过滤，用冷甲苯冲洗，浓缩母液，结晶乙醇86.12g，产品[5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺收率：85.66%，纯度：98%（HPLC）[2]。

图三 [5-溴-3-[(1R)-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-基]胺的合成2

参考文献

[1]Hu B ,He K ,Zhang M .PHOSPHORUS CONTAINING COMPOUNDS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS[P].US201213402335,2012-08-30.

[2]高晓飞,梅浩,李小英,等.一种克唑替尼中间体的合成方法[P].山东省:CN201910289724.5,2019-06-28.