4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的合成

介绍

4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺是甲苯磺酸索拉非尼的中间体，化学式为C13H13N3O2，外观为白色结晶粉末。

图一 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺

合成

将化合物5（1.74g，6.4mmol）、10%Pd/C（0.25g，50%水，0.12mmol）加入到含有甲醇（60mL）的反应容器中。反应温度为35°C，氢气压力为40psi，在氢化反应器中反应2小时后停止反应。在含有硅藻土层的过滤装置中过滤反应溶液，用甲醇（10mL）冲洗滤饼。减压蒸发滤液，得到产物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（产率：92-95%）[1]。

图二 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的合成

在室温下，向4-氨基苯酚（1 g，9.2 mmol）的DMF（20 mL）溶液中加入1M乙醇/丁醇钾的THF（9.7 mL，9.7 mmol）溶液。2小时后，加入（4-氯（2-吡啶基））-N-甲基甲酰胺（1.6 g，9.2 mmol）和碳酸钾（0.64 g，4.6 mmol），然后将反应混合物加热至80°C 6小时。冷却后，用乙酸乙酯（50mL）萃取反应混合物。用盐水（20mL）洗涤有机层，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，得到浅棕色固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（2.2g，80%）[2]。

图三 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的合成2

将2181g 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶酰氯直接溶解在6L DMF中，然后加入1700g碳酸钾，逐滴加入30%甲胺溶液（600g甲胺+1400ml水，预先冷却至-5~5℃），控制反应过程中液体温度5~10；加入后反应持续5~102小时，然后逐滴加水，固体物质逐渐沉淀，固体物质待沉淀完成后逐滴加入；然后抽真空过滤，滤饼用异丙醇重结晶，加入，最后抽滤，干燥，得到浅棕色固体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺2045 g，HPLC为99.92%，总收率为84.1%[3]。

图四 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的合成3

参考文献

[1]杨康,顾惠雯,孙雅泉.一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法[P].江苏:CN201810238567.0,2018-08-17.

[2]HAMMOCK ,Bruce,D., et al.SORAFENIB DERIVATIVES AS sEH INHIBITORS[P].WO2012US25074,2012-08-23.

[3]秦云鹏,王翠莲,张明铭,等.一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法[P].山东:CN201610259723.2,2016-07-27.